大分での肺がん診療

　選択的RET阻害薬のセルペルカチニブが2021/12/13に上市された。
　出現頻度は肺腺がんのわずか2%に過ぎない。
　しかし、義父のようにその2%にあたった患者にとっては、福音だ。
　
　製薬会社から提供されたパンフレットに沿って、RETそのものについて、また薬事承認の裏付けとなったLIBRETTO-001試験の概要と結果に触れる。
　

　正常なRET遺伝子に由来する蛋白質はEGFRなどと同じく受容体型チロシンキナーゼで、リガンドが結合すると二量体を形成し、細胞内シグナル伝達系を介して細胞増殖を促すとされる。
　腎臓や腸管神経系の派生や神経組織、神経内分泌組織、造血系などの組織の維持に関わる働きを持つ、とのこと。


　一方、RET遺伝子の複製過程で偶然発生したRET融合遺伝子は、リガンドが結合せずとも二量体を形成して細胞質内に局在し、恒常的に細胞増殖を促し、細胞をがん化へ導く。


　セルペルカチニブ（商品名レットヴィモ）は、RET蛋白質のアデノシン三リン酸（ATP）結合部位に、ATPと競合的に結合することで、細胞内シグナル伝達、細胞増殖刺激を抑制する。


　国立がん研究センターで肺腺がん患者319人のドライバー遺伝子変異を調べたところ、その1.9%にRET融合遺伝子を認めた。


　過去の論文から6899人の肺がん患者データを抽出して調査したところ、①女性、②60歳未満、③非喫煙者では統計学的有意にRET融合遺伝子陽性肺がんの患者が多かった。


　RET融合遺伝子陽性肺がんは、EGFR、ALK、ROS1、BRAF各遺伝子異常と同じく、オンコマインDxTT（デラックスターゲットテスト）マルチCDx（コンパニオン診断）システムで検出できる。


　LIBRETTO-001試験は、RET融合遺伝子陽性固形がんの患者を対象とした臨床試験で、推奨用量設定のための安全性確認試験である第I相部分と、主要評価項目を奏効割合とした有効性確認試験である第II相部分に分かれていた。
　今回薬事承認の根拠となったのは、第I相部分および第II相部分のコホート1、コホート2における非小細胞肺がん患者のデータだ。


　コホート2の未治療群では、総数49人中日本人はわずか4人しか含まれていない。
　一方、コホート1の既治療群では、総数210人中日本人は44人と20％を超えるプレゼンスを示している。
　既治療群において、95％は化学療法の、60％は抗PD-1 / PD-L1薬の治療歴がある。


　第I相部分、第II相部分の統合解析では、主要評価項目の奏効割合は、未治療群では70.5%（95%信頼区間54.8-83.2）、既治療群では56.9%（95%信頼区間49.8-63.8）だった。


　推奨用量に則った治療を受けた第II相部分の患者だけを解析すると、主要評価項目の奏効割合は、未治療群では71.4%（95%信頼区間53.7-85.4）、既治療群では55.2%（95%信頼区間46.4-63.8）だった。


　最良変化率のwaterfall plotを見ると、未治療例、既治療例ともに、ほぼすべての患者で腫瘍縮小効果が得られている。
　

　無増悪生存期間中央値は、未治療群では未到達（95%信頼区間9.2-未到達）、既治療群では20.67ヶ月（95%信頼区間19.3-未到達）だった。


　全生存期間中央値は、未治療群では未到達（95%信頼区間算定不能）、既治療群でも未到達（95%信頼区間25.7-未到達）だった。


　中枢神経系の測定可能病変があった患者で、治療によるその奏効割合は82%で、病勢進行は1人も認めなかった。


　本試験全体（非小細胞肺がん以外の固形癌患者も含む）としての有害事象は高頻度に認め、肝障害、QT延長、高血圧が多かった。
　特徴的な有害事象として過敏症関連事象が取り上げられた。
　発熱、発疹、肝機能障害、血小板減少が現れたら要注意で、まずは休薬とプレドニゾロン0.5-1.0mg/kg程度の内服治療。
　間質性肺炎の出現頻度は1.2%とわずかで、Grade 3以上の重篤なものはなかった。


　発現頻度が10%を超える有害事象一覧。


　発現頻度が20%を超える有害事象一覧。


　日本人において、発現頻度が10%を超える有害事象一覧。


　日本人において、発現頻度が20%を超える有害事象一覧。
　肝機能障害がかなりの高頻度で、定期的な血液検査が欠かせない。


　免疫チェックポイント阻害薬の治療歴があると、過敏症発現頻度が10%強まで高まる。


  

　「その他」の中にこそ、新たな発見が眠っている。
　誰もが分かってはいるけれど、実際にそれを見出すのは簡単ではない。

　今年の肺癌学会総会にシンクロしたもののひとつに、CLIP1-LTK融合遺伝子も挙げられる。
　2021/11/25付でNature誌に発表され、国立がん研究センターのプレスリリースでも公表された。
→https://www.nature.com/articles/s41586-021-04135-5
→https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2021/1125/index.html

　出現頻度は2/542＝0.37％ととてつもなく低い。
　NTRKやBRAF遺伝子変異に勝るとも劣らない頻度の低さだ。

　とはいえ、ロルラチニブが効くということならば、CLIP1-LTK融合遺伝子を何とか見つけなければ、という気持ちになる。
　治療開始前後のPET画像は、きわめてインパクトがある。
　そして、夢がある。
　これを見て心を揺さぶられない研究者・臨床家は、仕事をする資格がないと私は思う。

　CLIP1-LTK融合遺伝子を標的としたロルラチニブの医師主導フェーズ2試験が、登録予定患者数を16人として2022年の早期に開始される予定とのこと。
　自ら見出したドライバー融合遺伝子を対象とした世界初の医師主導臨床試験であり、国立がん研究センター東病院のスタッフは勇往邁進していることだろう。
　



The CLIP1–LTK fusion is an oncogenic driver in non‐small‐cell lung cancer

Hiroki Izumi, Shingo Matsumoto, et al., Nature. 2021 Nov 24.
doi: 10.1038/s41586-021-04135-5. Online ahead of print.

　肺がんは最も悪性度の高い腫瘍のひとつである。ドライバー遺伝子異常に基づく分子標的療法は、非小細胞肺がん患者における治療アウトカムを本質的に改善した。しかし一方で、こうしたドライバー遺伝子異常は、非小細胞肺がんの中でも最も多い原発性肺腺がん患者のうち25-40％では見つからない。
　今回、多施設共同遺伝子スクリーニング基盤研究であるLC-SCRUM-Asiaにおいて行ったRNAトランスクリプトーム解析から、CLIP1とLTKの新規融合遺伝子を同定したので報告する。CLIP1-LTK融合遺伝子の非小細胞肺がん全体における発生頻度は0.4%で、他のドライバー遺伝子異常と相互排他的な関係にある。CLIP1-LTK融合遺伝子産物のリン酸化活性は恒常的で、がん化を引き起こす能力を持つ。CLIP1-LTK融合遺伝子を導入したBa/F3細胞をALK阻害薬であるロルラチニブで処理したところ、CLIP1-LTK産物のリン酸化活性が阻害され、浸潤増殖が抑制されるとともに細胞死が誘導された。CLIP1-LTk融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん患者1人に対してロルラチニブを投与したところ、良好な臨床効果が得られた。我々の知る限り、上皮性悪性腫瘍におけるLTK異常について記載したのは本報告が初である。  

　2021/11/26-2021/11/28まで、第62回日本肺癌学会学術集会が開催された。
　会場はパシフィコ横浜で、現地参加とオンライン参加、どちらも選択可能なハイブリッド形式だった。
　地方在住の参加者にとってはとてもありがたい。
　当然のごとく、オンラインで参加した。
　初日はフルタイムの勤務を終えて、イブニングセミナーだけ聴講した。
　週末は私用の合間を縫いながら参加した。
　会期後にオンデマンドで聴講できるのは教育講演だけなので、あれもこれもと聴講できないライブ講演なのは現地参加と変わらない。
　とはいえ、あちこち移動しなくて済むこと、週末に家や職場を空けないで済むことのメリットは計り知れない。
　当然旅費もかからない。
　現地参加しなければ得られない果実は当然あるが、その果実もテクノロジーの進歩とともに今後少なくなっていくことだろう。
　
　国内は新型コロナウイルス感染患者数が減少し、警戒が緩んでいる。
　一方、欧米を中心として海外では新型コロナウイルス感染者数が増加に転じている。
　ここ1週間足らずでオミクロン株が急速に拡散しつつあるが、我が国で次の波が来るのはもはや時間の問題だろう。
　年末年始に患者数が増えるだろうことは想像に難くない。

　今日は聴講内容には触れずに、タイトルの通りセルペルカチニブについて書き残す。
　ありがちな話だが、学会の時期はいろんなことが起こりやすい。
　今年は病理所見記載のWHO分類第5版準拠への切り替えと、セルペルカチニブの薬価収載が学会開催にシンクロした。

　セルペルカチニブの詳細情報は以下を参照のこと。
→https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42910F2M1020_1_02/
　2021/11/25に薬価収載され（＝価格が決まり）、メーカー発表によると、2021/12/13に発売されるそうだ。
　


　セルペルカチニブ導入のため、早速義父の入院予約が成されたらしい。
　確定診断から約1年、満を持して真打登場だ。
　  

　このところ、間もなく薬価収載され、実臨床に導入されると見込まれるセルペルカチニブのウェブセミナーが繰り返し開催されている。
　オンコマインDxTTでの検出が必須で、かつ非扁平上皮非小細胞肺がんにおける出現頻度はわずか2％のがんである。
　それだけに、なんとか諦めずに見つけてね、見つけたらきちんと使ってね、というメッセージが込められているように感じる。

　セミナーを見ていると、「過敏症（hypersensitive reaction）」というカテゴリーの有害事象が繰り返し取り上げられている。
　過敏症というと、一般の感覚からすると「アレルギー」「アナフィラキシー」といった状況を連想する。
　われわれ臨床医は、抗体医薬をはじめとした薬物を使用したときの即時反応（結局アナフィラキシーとかインフュージョンリアクションのことだが）を思い浮かべる。
　しかし、セルペルカチニブにおける過敏症という概念は、これらとはちょっと違うらしい。
　演者の言葉を借りれば、
　「なかなかこれまでの分子標的薬で、こうした用語は出てこなかった」
　「こういうものが全体の5.2-11.7％くらいにでてくるので、注目すべき」
　「過敏症関連事象と表現されている一方で、アナフィラキシーなどの重篤な過敏症を除くと但し書きされており、分かりにくい」
　「こうした有害事象が起こりうる、ということを頭に入れておかないと診断自体が難しく、治療調整につなげにくい」
とのこと。
　いまのところ、本件についてまとめられたネット上の記事が乏しかったので、まとめておく。
　治療上のポイントは休薬とステロイド開始だが、ステロイドの使い方に決まったものはないらしい。
　これも演者のコメントを借りれば、患者体重1kg当たり0.5mgくらいの開始量で、経過を見ながら5-10mgずつ減量がいいのではないか、と提案されていた。

＜セルペルカチニブによる過敏症の特徴＞
・原因は不明
・皮膚症状（斑状丘疹）が主体
・関節痛や筋肉痛を伴う発熱から始まることが多い
・肝機能障害、血小板減少を伴う
・これら個別の有害事象が重なってきたときに過敏症と診断できるが、それと気づくまで診断自体が難しい
・ときに口内炎、下痢、末梢神経障害、筋痙攣
・まれに血圧低下・頻脈・血中クレアチニン値増加を伴う
・治療開始から過敏症出現までの期間中央値は1.9週（範囲は0.9-77）
・過敏症が現れたら、まずは回復するまで休薬
・休薬だけで改善しなければステロイド（プレドニゾロン）内服開始
・その他の対症療法
・ステロイドを開始すると48時間程度で速やかに症状改善
・症状がおさまったら、ステロイドを併用しながらセルペルカチニブ40mg/回、1日2回に減量して再開
（通常の用量は160mg/回、1日2回）
・再開後に7日間以上過敏症症状が再発しないときは、80mg/回、120mg/回、160mg/回と1段階ずつ過敏症発現時の用量まで増やせる
・増量完了後に7日以上過敏症症状が再発しないときは、ステロイドを漸減する
・免疫チェックポイント阻害薬による前治療歴があると過敏症が出現しやすい（11.2-18.8% vs 1.8-2.8%）
　  

　患者のことを考えれば、根治切除後できるだけ早い段階でバイオマーカー検索を行っておくのが望ましい。

　肺がん領域のみならず、バイオマーカー解析の話題はにぎにぎしい。
　対象となるバイオマーカーが増えて、それぞれに異なる検査手法があり、その中にはコンパニオン診断として認められたものとそうでないものがある。
　最近では、ひとつの検査で複数のバイオマーカーを調べられるものも出てきている。
　加えて、技術的にはどちらの検査でも調べられるバイオマーカーでありながらも、検査Aはコンパニオン診断として認められており、検査Bは認められていない、といったことが発生している。
　さらには、各検査手法により必要な検体も異なれば、期待される精度も異なる。
　もっと言えば、各検査にかかるお金が高額なうえ、がんゲノムプロファイリング検査ともなれば限られた施設でしかできないため、実施にあたってのハードルが高くなっている。
　結果として、一部のマニアックな研究者、臨床家を除いて、バイオマーカー検索は極めて扱いにくい診療となっており、稀なバイオマーカーほどより一層発見されにくい土壌になっている気がする。
　たいていの内科臨床医はEGFR遺伝子変異検索とALK免疫染色で満足して、生検組織が大きければOncomine DxTTまで、加えて22C3抗体でPD-L1検索も、といった感じでバイオマーカー検索を行っているのではないだろうか。
　これだけでも、相当量の生検検体が必要だろう。

　そうした状況であればこそ、せめて外科的切除ができた患者だけでも、切除した病巣が経年劣化しないうちに、早めに網羅的なバイオマーカー解析をしておいた方がいいのではないか、というのが私の考えである。
　不幸にして術後再発した際、病巣が生検可能な部位になく、切除病巣は経年劣化のためバイオマーカー検索に不適で、頼みの綱は液性検体での検索のみ、というのはどうにもいただけない。

　一歩進んで、バイオマーカー検索目的の外科的肺生検、という考え方もあっていいのではないか。
　ADAURA試験やIMpower010試験の結果を受けて、少なくともEGFR遺伝子変異やPD-L1発現状態は切除した病巣を用いてルーチンで調べることになるだろう。
　PD-L1発現状態を確認するにあたり使用する免疫染色用モノクローナル抗体のクローンも、内科では使用頻度の多いペンブロリズマブを想定して22C3抗体を、外科では術後補助療法にアテゾリズマブを使用することを想定してSP263抗体を好んで指定する、ということになるかもしれない。
　


  

　ドライバー遺伝子変異を有する非小細胞肺がん患者は、脳転移を合併しやすい一方、対応する分子標的薬が脳転移巣にも有効なことが多い。
　分子標的薬は一般に小分子化合物であるがゆえに、脳血液関門を越えて効果を及ぼしやすいということか、あるいは開発の段階で、脳血液関門を越えやすい化合物が選択されているためか。

　一方、免疫チェックポイント阻害薬は基本的にモノクローナル抗体であるがために、脳血液関門は越えにくいのではないか、したがって脳転移巣には効果を及ぼしにくいのではないか、という推測が成り立つ。
　今回取り上げた報告は、そうした疑問に正面から答えてくれるものではないが、脳転移の有無は免疫チェックポイント阻害薬の効果にはさほど影響を及ぼさない、ということは示してくれているように思う。
　そういえば、血管増殖因子阻害薬であるベバシズマブもモノクローナル抗体だが、脳腫瘍や脳転移巣にも一定の効果がある。
　モノクローナル抗体は相対的に大きな分子で、脳血液関門を通過するハードルは高い、というのが通説だと思うのだが、中枢神経系の病変にも効果を示すことの理論的背景って、どんななんだろう。



Outcomes With Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Programmed Death-Ligand 1-Positive NSCLC With Brain Metastases: Pooled Analysis of KEYNOTE-001, 010, 024, and 042

Aaron S Mansfield et al., JTO Clin Res Rep. 2021 Jul 1;2(8):100205.
doi: 10.1016/j.jtocrr.2021.100205. eCollection 2021 Aug.

背景：
　脳転移の有無がペンブロリズマブと化学療法の有効性に関連するかどうかを調べるため、PD-L1陽性非小細胞肺がん患者における治療効果を後方視的に検討した。

方法：
　KEYNOTE-001試験、KEYNOTE-010試験、KEYNOTE-024試験、KEYNOTE-042試験を対象に、既治療、あるいは未治療のPD-L1陽性（tumor proportion score(TPS)≧1%）進行非小細胞肺がん患者のデータについて統合解析を行った。対象となった患者は、ペンブロリズマブ（2mg/kg, 10mg/kg, もしくは200mgを3週間に1度、ないしは10mg/kgを2週間に1度）を使用するか、あるいはKEYNOTE-001試験以外の試験では化学療法を受けた。全ての臨床試験において、既に治療済みで安定している脳転移巣を有する患者が含まれていた。

結果：
　3170人の患者が解析対象となった。試験登録の段階で脳転移のあった患者が293人（9.2%）、なかった患者が2877人（90.8%）だった。データカットオフ時点での追跡期間中央値は12.9ヶ月（0.1-43.7）だった。化学療法を受けた患者と比較して、ペンブロリズマブを受けた患者は脳転移のあった患者集団でもなかった患者集団でも全生存期間が延長していた。PD-L1≧50%かつ脳転移巣のあった患者におけるハザード比は0.67（95%信頼区間0.44-1.02）、PD-L1≧50%かつ脳転移巣のなかった患者におけるハザード比は0.66（95%信頼区間0.58-0.76）だった。PD-L1≧1%かつ脳転移巣のあった患者におけるハザード比は0.83（95%信頼区間0.62-1.10）、PD-L1≧1%かつ脳転移巣のなかった患者におけるハザード比は0.78（95%信頼区間0.71-0.85）だった。脳転移の有無に拠らず、ペンブロリズマブは化学療法と比較して無増悪生存期間を改善し、奏効割合を高め、奏効持続期間を延長した。治療関連有害事象は脳転移巣を有する患者集団に限ってみるとペンブロリズマブによるものが66.3%、化学療法によるものが84.4%で、脳転移巣のない患者集団ではペンブロリズマブ群で67.2%、化学療法によるものが88.3%だった。

結論：
　ペンブロリズマブ単剤療法は、化学療法と比較して治療効果良好で有害事象は少なかった。脳転移巣の有無は、治療効果とは無関係だった。


  

　ALK肺がんの領域でなにか新しい話題がないかと思ってい調べたところ、今回紹介する総説に遭遇した。
　これまで文献を読んだときは、漫然と要約を書き下していたが、総説だとそうはいかない。
　迷った挙句、将来読み返したときに参考になるように、自分なりの要点を３点書き残す。
　EGFR肺がんのオシメルチニブ耐性でも問題になっている重複遺伝子変異の概念、その克服を目指す第4世代ALK阻害薬の登場がトピックであり、ALK肺がんの研究開発の奥行を感じさせてくれる総説だった。


Will the clinical development of 4th-generation "double mutant active" ALK TKIs (TPX-0131 and NVL-655) change the future treatment paradigm of ALK+ NSCLC?

Sai-Hong Ignatius Ou et al., Transl Oncol. 2021 Nov;14(11):101191.
doi: 10.1016/j.tranon.2021.101191. Epub 2021 Aug 5.

１）ALK肺がんに対する一次治療としてのALK阻害薬臨床試験のまとめ
　ALK肺がんを間野先生の研究グループが発見したのち、当初はマルチキナーゼ阻害薬であるクリゾチニブが使われ始めた。
　ALK肺がんの領域におけるクリゾチニブは、もはや「古典」といってもいい治療である。
　当初はプラチナ併用化学療法に対し、クリゾチニブが有意に無増悪生存期間延長効果を示し、それもハザード比0.40-0.45程度と圧倒的な差を以てクリゾチニブに軍配が上がっており、ALK肺がんにはALK阻害薬、という今日では当たり前の治療概念が確立された。
　以後はクリゾチニブが標準治療、比較対象として広く受け入れられるようになり、いつの間にか他のALK阻害薬の引き立て役になってしまった。
　セリチニブはともかく、アレクチニブ、ブリガチニブ、ensartinib、ロルラチニブ、いずれも一次治療として、クリゾチニブと比較して無増悪生存期間を延長し、それもハザード比0.28-0.51と圧倒的な差を以てクリゾチニブ以外のALK阻害薬に軍配が上がっている。
　驕れるものは久しからず、とは言わないが、一次治療としてのクリゾチニブの役割は終わった。
　そして、ALK肺がんの特徴である高頻度の中枢神経系転移に対する抗腫瘍活性に優れ、かつALK融合遺伝子産物に対する選択的阻害活性がより強いクリゾチニブ以外のALK阻害薬（主にセリチニブ、アレクチニブ）が一次治療として積極的に使用されるようになる。





２）ALK阻害薬の使用法の変遷と、耐性変異様式の移り変わり
　ALK異常を含め、複数の遺伝子異常に有効なマルチキナーゼ阻害薬として働くクリゾチニブを使用することにより、クリゾチニブにより誘導される耐性変異は多岐にわたり、solvent front と呼ばれる薬剤結合部位の入り口の耐性変異はその中の一部にしか過ぎなかったが、クリゾチニブ以外のALK選択性の強いALK阻害薬により誘導される耐性変異は、よりsolvent frontへの耐性変異に収斂されていくことになる。
　なかでも最も厄介な、それでいて出現頻度の高い耐性変異がG1202R変異であるが、より中枢神経系への移行活性が高く、かつG1202R変異への阻害活性を強めるべく開発されたのがロルラチニブだった。
　こうした薬剤特性と治療開発の経緯から、クリゾチニブを第1世代、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ensartinibを第2世代、ロルラチニブを第3世代のALK阻害薬と称する分類法が一般的となっていく。
　そして近年では、複数の耐性変異が1本のALK肺がん染色体アリルに共存するがために、上記の既存ALK阻害薬が効かない耐性例が見られるようになった。
　こうした「重複耐性変異」を有するALK肺がんは、アレクチニブでの治療後（アレクチニブの前治療の如何は問わない）では24%の出現頻度で、第2世代ALK阻害薬を用いた後のロルラチニブでの治療後では48%と倍増していた。

３）重複耐性変異に対する第4世代ALK阻害薬の登場
　第2世代、第3世代のALK阻害薬は、二次治療以降で使用すると一般に無増悪生存期間延長効果が薄まってしまう。
　例えば、ALTA-1L試験結果から、ブリガチニブを一次治療で使用すると2年程度の無増悪生存期間を見込めるが、アレクチニブ耐性後にブリガチニブを使用すると、無増悪生存期間は4.4-7.3ヶ月程度まで短縮する。
　同様に、CROWN試験結果から、ロルラチニブを一次治療で使用すると2年半程度の無増悪生存期間を見込めるが、第2世代ALK阻害薬1種類耐性後にロルラチニブを使用すると6.9ヶ月、2種類以上のALK阻害薬耐性後にロルラチニブを使用すると5.5ヶ月まで短縮する。
　こうした状況を打破するために開発されたのが、TPX-0131やNVL-655といった第4世代のALK阻害薬である。
　まだ前臨床の段階ではあるが、TPX-0131、NVL-655いずれも、重複耐性変異に対する阻害活性を有することが確認されている。
　TPX-0131に至っては、一部の三重重複耐性変異にも阻害活性を有するようである。
　一方、G1202R / G1269AやG1202R / G1269A / L1204VのようなTPX-0131でも歯が立たない重複耐性変異も確認されている。
　今後は、第4世代ALK阻害薬の効果と安全性を検証する臨床試験が、既存治療耐性化後のALK肺がん患者、あるいは未治療ALK肺がん患者を対象として計画されていくだろう。
　また、その結果を受けて、第○○世代といったあいまいな分類ではなく、それぞれの薬理特性に見合ったALK阻害薬分類に切り替わっていくだろう。







　なお、ALK阻害薬の耐性化機構については、こちらのリンクがとても参考になるので書き残しておく。
・ALKキナーゼ・ROS1キナーゼ融合遺伝子陽性肺がんの、治療薬への耐性化機構と克服薬を発見することに成功
→https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/pickup/backnumber_003.html  

　RET阻害薬、セルペルカチニブの製造販売承認が2021/09/27付で下りたとのこと。
→https://news.lilly.co.jp/down2.php?attach_id=817&category=19&page=1&access_id=2151

・RET阻害薬、セルペルカチニブがやってくる
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e993028.html

　また、現在進行中のLIBRETTO-431試験に加え、治験参加施設で
　「トランスフェクション再編成（RET）活性化を有する局所進行性又は転移性固形腫瘍患者の治療のための多施設拡大アクセスプログラム（EAP）」
と称する倫理供給も併せて行われているようだ。

・国立研究開発法人国立がん研究センター東病院
・国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院
・北海道大学病院
・金沢大学附属病院
・鳥取大学医学部附属病院
・大阪市立総合医療センター
　
　病状の進行が早く、数か月後の市販まで待てない、というRET陽性進行肺がんの方は、各施設へアクセス可能ならば検討してみてはどうだろうか。  

　免疫チェックポイント阻害薬とドライバー遺伝子変異陽性肺がんとの関連性。

・免疫チェックポイント阻害薬使用後にチロシンキナーゼ阻害薬を使うと、薬剤性肺障害のリスクが高い
・免疫チェックポイント阻害薬単独では有効性が低い
・チロシンキナーゼ阻害薬を使い切った後にプラチナ併用化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬併用を行うと有効かもしれない
・KRAS遺伝子変異陽性なら、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できる

といったところだろうか。

　ドライバー遺伝子変異陽性肺がんにおいても、III期であれば化学放射線療法後にデュルバルマブを地固め投与するPACIFICレジメンが標準と考えられるが、今回の報告はその有効性を後方視的に検討したものである。
　対象患者数が極めて少ない（KRAS変異以外はすべて一桁）とはいえ、上記の原則を裏付けるような結果であり、個人的に興味深かったので記事にした。
　今後の臨床試験や実地臨床にどのように活かすべきか。

　さらに、免疫チェックポイント阻害薬の恩恵は喫煙者の方が受けやすいという、非喫煙者としては全く受け入れがたい事実も再確認された。
　それも、無増悪生存期間中央値にして1年以上の有意差を以て、である。
　免疫チェックポイント阻害薬を取り扱う製薬会社にたばこ会社が資本参加したら、と考えると、本当に暗澹たる気分になる。





Durvalumab consolidation in patients with stage III non-resecable NSCLC with driver genomic alterations

M. Riudavets Melia et al., ESMO Congress 2021 Abst.#1172MO
Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S939-S948.

背景：
　デュルバルマブはIII期切除不能非小細胞肺がんに対する化学放射線療法後の地固め標準治療である。ドライバー遺伝子異常を伴う非小細胞肺がん患者における本治療の有効性はあまりよく分かっていない。今回はこの件について調査することを目的とした。

方法：
　化学放射線療法後にデュルバルマブ投与を受けたIII期切除不能非小細胞肺がん患者について、欧州および米国の25施設で、2020年04月15日から2020年10月20日までに臨床データおよび生物学的データを集積し、後方視的検討を行った。ドライバー遺伝子異常は、EGFR、BRAF、KRAS遺伝子変異とALK、ROS1融合遺伝子を対象とした。画像診断上の奏効割合はRECIST v1.1基準、あるいは担当医の評価基準に基づいて評価した。ドライバー遺伝子異常ごとに、無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を評価した。　

結果：
　323人の調査対象患者のうち、43人が1種類のドライバー遺伝子異常を伴っていた。KRAS遺伝子変異26人（うち8人がG12C変異）、EGFR遺伝子変異8人（うち6人がエクソン19欠失もしくはエクソン21点突然変異）、BRAF遺伝子変異5人（うち4人がV600E変異）、ALK融合遺伝子4人という内訳だった。年齢中央値は66歳（39-84）、性別比は1:1で、98%の患者がPS≦1で、19%は非喫煙者だった。88%は腺がんだった。PD-L1発現は85%の患者で陽性だった（4人はデータ確認不能だった）。調査対象患者全体における無増悪生存期間中央値は17.5ヶ月（95%信頼区間13.2-24.9）、全生存期間中央値は47ヶ月（95%信頼区間47-未到達）だった。ドライバー遺伝子変異を伴う患者（dGA群）と伴わない患者（non-dGA群）で比較したところ、無増悪生存期間中央値はdGA群で14.9ヶ月（95%信頼区間8.1-未到達）、non-dGA群で18ヶ月（95%信頼区間13.4-28.3）と統計学的有意差を認めなかった（p=1.0）。全生存期間に関するデータは解析時点では不足しており算出できなかった。ドライバー遺伝子変異ごとの解析結果は図表の通りで、KRAS遺伝子変異を有する患者以外では無増悪生存期間中央値は9ヶ月以下に留まった。

　dGA群において、PD-L1発現状態と全生存期間、無増悪生存期間の間に相関関係はなかった。一方、無増悪生存期間と喫煙歴には正の相関があり、中央値は喫煙者で19.2ヶ月（95%信頼区間11.3-未到達）、非喫煙者で5.8ヶ月（95%信頼区間3.9-未到達）だった。

結論：
　ドライバー遺伝子異常を伴うIII期切除不能非小細胞肺がん患者に対する化学放射線療法後のデュルバルマブによる地固め療法は、KRAS遺伝子変異陽性患者を除いては限定的な有効性に留まった。より規模の大きな研究で検証する必要がある。

  

　HER2遺伝子変異陽性非小細胞肺がん。
　いい思い出がない。
　もう６年以上前だが、１人だけ担当したことがある。
　もともと他院で診療されていた患者だが、プラチナ併用化学療法と丸山ワクチンを併用したいということで私のもとに来られた。
　とにかく、できることは何でもしたい、と本人・ご家族ともに考えておられた。
　化学療法も丸山ワクチンも顕著な効果なく、LC-SCRUMに参加したところ、HER2遺伝子変異陽性を指摘された。
　当時、確か北大でトラスツズマブの、岡山大でT-DM1の臨床試験が行われていたと記憶しているが、既に参加できるようなPSではなかった。
　最終的には、苦し紛れにpan HER inhibitorであるアファチニブを使ったが、全く歯が立たなかった。
　今回取り上げる論文冒頭の記載によると、HER2遺伝子変異陽性肺がんは非扁平上皮非小細胞肺がん患者の3％弱に認められ、女性・非喫煙者に多く、予後不良とのこと。
　私が担当した患者に見事に特徴が合致する。
　
・HER2遺伝子変異陽性肺癌
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e808769.html


　実際のところ、HER2を治療標的とした初期の臨床試験は、まさに死屍累々たる有様だった。

・Studies Explore Targeted Therapies in Lung Cancer
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e900760.html

・T-DM1 for HER2 positive NSCLC
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e906042.html

　そんな中、以下の記事でごくわずかに触れたが、
　「抗体-薬物複合体を用いた治療により、HER2遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者では60%以上の奏効割合が、現在進行中の臨床試験で示されている」
という話があり、その結果公表が待っていた。

・あれから20年も、この先10年も
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e982143.html


　そして、ようやくその時が来た。
　trasutuzumab deruxtecanは乳がんや胃がんで既に有効性が証明されていたが、今回のDESTINY-01試験で非小細胞肺がんにおいても一定の有効性が確認された。
　参加した患者の95％がプラチナ併用化学療法施行済み、66%がPD-1 / PD-L1抗体使用済み、20%がドセタキセル使用済み、14%が抗HER2チロシンキナーゼ阻害薬使用済みということ。
　経過観察期間中央値はまだわずか13ヶ月だが、奏効割合55%、無増悪生存期間中央値8.2ヶ月、全生存期間中央値17.8ヶ月というのは有望な数字である。

　

Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer
DESTINY-Lung01 Trial

Bob T. Li,Yasushi Goto, M.D., Ph.D., Kazuhiko Nakagawa, M.D., Hibiki Udagawa, M.D. Misako Nagasaka, M.D., Ryota Shiga, B.Sc. et al.
N Engl J Med September 18, 2021, published online
DOI: 10.1056/NEJMoa2112431

背景：
　ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）を標的とした治療は、これまでのところ非小細胞肺がん領域では承認されていない。HER2遺伝子変異陽性非小細胞肺がんに対し、HER2抗体－薬物複合体であるtrastuzumab deruxtecan（以前はDS-8201のコードネームで呼称されていた）を使用した際の有効性、安全性について、これまでのところ国際的に検証されたことはない。

方法：
　標準治療に対し耐性となったHER2遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がん患者に対し、trastuzumab deruxtecan（患者体重1kgあたり6.4mg）を投与する国際多施設共同第2相臨床試験を行った。主要評価項目は独立委員会判定による奏効割合とした。副次評価項目には、奏効持続期間、無増悪生存期間、全生存期間、安全性を含めた。バイオマーカーとして、HER2遺伝子変異の多様性についても検討した。

結果：
　計91人の患者が登録された。経過観察期間中央値は13.1ヶ月（0.7-29.1）だった。奏効割合は55%（95%信頼区間44-65%）だった。奏効持続期間中央値は9.3ヶ月（95%信頼区間5.7-14.7）だった。無増悪生存期間中央値は8.2ヶ月（95%信頼区間6.0-11.9）、全生存期間中央値は17.8ヶ月（95%信頼区間13.8-22.）だった。安全性プロファイルは、trastuzumab deruxtecanに関連した過去の研究結果で認められたのと同様だった。Grade 3以上の薬剤関連有害事象は患者の46%に認められた。その中でも最も頻度が高かったのは好中球減少症（19%）だった。薬剤性と判定された間質性肺障害は26%の患者に認められ、2人はこれにより死亡した。腫瘍縮小効果はHER2遺伝子変異のどのサブタイプでも同様に認められ、免疫染色によるHER2発現の有無、あるいはHER2増幅の有無と縮小効果の間には関連性は見られなかった。

結論
　trasutuzumab deruxtecanは、既治療HER2陽性非小細胞肺がん患者に対して、持続的な抗腫瘍活性を示した。安全性プロファイルの点では、薬剤性肺障害による死亡例が2件発生したが、概ね過去の研究で確認されたのと同様の所見だった。
  

　今回の報告では、二次治療でオシメルチニブが導入され、その後に病勢進行した患者が対象ということで、現在の実臨床とは乖離があるかも知れない。
　また、耐性機序に即して分子標的薬の治療を選択したとはいえ、既存の治療薬を使いまわしただけなので、今回の報告を以て耐性機序同定やそれに基づく分子標的薬選択は意味がない、とまでは言わない。
　しかし、オシメルチニブ耐性化後に既存の分子標的薬を、それも耐性機序を同定せずに使いまわす、という治療は多かれ少なかれ行われていることだろう。
　今回の報告は、そうした治療態度はあまり報われない、ということを裏付けている。
　要約中では耐性化機序に基づく分子標的治療と化学療法の間には無増悪生存期間の違いはないと書かれているが、数字だけみると化学療法の方が有望に感じる。
　現時点では、耐性化機序にこだわらず、オシメルチニブ耐性化後はKEYNOTE-189レジメンでの治療に切り替えた方がまだ希望が持てるのではないか。




Paired Liquid and Tissues Biopsies to Guide Treatment for Patients That Progress on 2nd Line Osimertinib Treatment

Tijmen van der Wel et al., WCLC2021 Abst.#MA07.03

背景：
　高い奏効割合と忍容性を示すにも関わらず、大多数の患者においてオシメルチニブに対する耐性化が起こることは避けられない。個々の患者における耐性機序の同定は、引き続く分子標的治療の指針となり得る。今回の取り組みでは、以下の2点を目的とした。
１）オシメルチニブによる二次治療後に病勢進行に至った患者に対して、リキッドバイオプシーと組織生検を同時に行うことにより耐性機序を同定する、
２）オシメルチニブ中止後、次に行う治療による無増悪生存期間を算出する

方法：
　2019年09月から2021年02月までに、二次治療としてのオシメルチニブ投与後に病勢進行に至った50人の患者を集積し、今回の単施設前向き研究に組み入れた。対象患者は、リキッドバイオプシーと組織生検の両方を受けた。リキッドバイオプシーの解析には、AVENIO ctDNA拡張パネルを用いた。組織生検の解析には、検索対象遺伝子を定めた次世代シーケンサーパネル解析と、Archer FusionPlex Lung Version 1を用いた。こうして得られた解析結果は、毎週開催される分子腫瘍会議（Molecular Tumor Board, MTB）において個々の患者ごとに議論された。この会議では、個別化医療に向けて助言することを目的とした。MTB開催後の治療効果については、6-8週間ごとにCTで評価した。

結果：
　EGFR遺伝子変異は、リキッドバイオプシーでは50人中37人（74%）で、組織生検では50人中48人（96%）で確認された。リキッドバイオプシーと組織生検で結果が一致したのは、50人中35人（70%）だった。50人中39人（78%）では、1種以上の耐性化機序がリキッドバイオプシーないしは組織生検で同定され、そのうち15人では2種以上の耐性化機序が関わっていた。頻度が高かった耐性化機序は、MET増幅が38％、EGFR C797S変異が16％だった。
　MTBでの議論に基づき、23人の患者が分子標的薬の治療を受け、16人の患者が化学療法を受けた。4人の患者は緩和医療のみを受けた。6人の患者はオシメルチニブ使用を継続し、そのうち3人は追加の局所制御治療も併せて行った。1人の患者では、まだ化学療法を開始していなかった。分子標的薬使用の内訳は、BRAF V600E変異陽性患者に対するダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法が1人、BRAF融合遺伝子陽性患者に対するダブラフェニブ単剤療法もしくはダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法が計3人、EGFR G724S/L718Q変異に対する第2世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬単剤療法が計2人、トランス型のT790M/C797S変異に対する第1世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬単剤療法が計2人、MET増幅陽性患者に対するクリゾチニブ単剤療法が計8人、ALK融合遺伝子陽性患者に対するクリゾチニブ単剤療法が1人、MET増幅＋ALK融合遺伝子併存患者に対するクリゾチニブ単剤療法が1人、HER2増幅/過剰発現患者に対するT-DM1単剤療法が5人だった。無増悪生存期間中央値は化学療法適用患者では5.2ヶ月（95%信頼区間3.9-6.5）、分子標的薬適用患者では3.3ヶ月（95%信頼区間は1.4-5.2ヶ月）だった。追跡期間中央値は化学療法適用患者では9.1ヶ月、分子標的薬適用患者では7.2ヶ月だった。分子標的薬を適用した患者では、同定された耐性機序の数は無増悪生存期間の長短とは無関係だった。1種の耐性機序が同定された患者における無増悪生存期間中央値は5.8ヶ月（95%信頼区間4.2-7.5）で、2種以上の耐性機序が同定された患者における無増悪生存期間中央値は3.2ヶ月（95%信頼区間0.2-6.2）だった。
　分子標的薬使用後に病勢進行した患者のうち、10人ではさらに組織生検が行われた。10人中5人（50%）では新たな耐性機序が明らかとなったものの、そのうち治療標的となり得たのは3人（30%）に留まった。

結論：
　今回対象とした患者集団では、二次治療でオシメルチニブを使用したのちに病勢進行に至った患者でリキッドバイオプシーと組織生検を合わせて行っても、その結果を踏まえた分子標的治療と化学療法の間では無増悪生存期間に違いはなかった。オシメルチニブ耐性化後の分子標的治療の効果が比較的短期間に留まるのは、同時発生、異時発生を問わず、高頻度に複数の耐性化機序が関わっているためかもしれない。


　  

　いわゆるKEYNOTE-189レジメンをチロシンキナーゼ阻害薬無効となったEGFR/ALK異常陽性非小細胞肺がん患者さんに適用したらどうなるか、という臨床試験。
　患者集積不良で早期終了になったとはいえ、EGFR遺伝子変異陽性患者は目標の28人中26人まで集積できている。
　加えて、26人中22人はオシメルチニブ治療歴のある患者ということで、現在の治療実態に近い患者が集められている。
　その上で、KEYNOTE-189レジメンを適用したら生存期間中央値22.2ヶ月（95%信頼区間20.6-未到達）、無増悪生存期間中央値8.3ヶ月（95%信頼区間7.2-16.5）というのは、チロシンキナーゼによる前治療歴がある前提で考えると、とても希望の持てる数字ではないだろうか。
　本家KEYNOTE-189試験における生存期間中央値22.0ヶ月（95%信頼区間19.5-25.2）、無増悪生存期間中央値9.0ヶ月（95%信頼区間8.1-9.9）なので、ほぼ遜色ない結果である。
　なお、ALK融合遺伝子陽性患者は本当に患者数が少なくて、評価困難である。




Pembrolizumab in Combination With Platinum-Based Chemotherapy in Recurrent EGFR/ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Shirish M. Gadgeel et al., WCLC 2021 Abst.#OA09.03

背景：
　EGFR / ALK遺伝子異常を伴う非小細胞肺がん患者において、免疫チェックポイント阻害薬単剤での治療効果は限られている。今回はこうした患者に対して、カルボプラチン＋ペメトレキセド＋ペンブロリズマブ併用療法の効果を検証するための第II相試験を企画した。

方法：
　EGFR遺伝子変異あるいはALK融合遺伝子を有する非小細胞肺がん患者で、これら遺伝子異常に対応した分子標的薬を使用したものの病勢が再燃したものを対象とした。カルボプラチン5AUC、ペメトレキセド500mg/㎡、ペンブロリズマブ200mgを3週間ごとに反復投与した。4サイクル目以降はペメトレキセド＋ペンブロリズマブ併用療法を2年間を上限に反復した。効果判定は当初の6サイクルまでは2サイクルごとに、その後は担当医の決定に従って適宜行うこととした。主要評価項目はRECIST ver.1.1準拠の奏効割合とし、副次評価項目には無増悪生存期間（PFS）や生存期間（OS）を含めた。腫瘍組織のPD-L1発現状態は治療施設内で調べた。循環血中腫瘍細胞を1サイクル目と3サイクル目に先立って評価した。EGFR遺伝子変異陽性患者群とALK融合遺伝子陽性患者群それぞれで28人の評価可能患者を集積することを目標としたが、患者集積が遅々として進まなかったため早期終了となった。

結果：
　33人の患者が登録され、26人はEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（Exon19欠失変異が13人、Exon21 L858R点変異が9人）だった。64％は女性で、年齢中央値は67歳だった。前治療レジメン数の中央値は1（範囲は1-3）だった。26人のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんのうち、22人にはオシメルチニブの治療歴があった。今回のプロトコール治療を施行したサイクル数の中央値は6（範囲は2-24）で、4人の患者（すべてEGFR遺伝子変異陽性患者）は解析時点でもプロトコール治療を継続していた。奏効割合（95%信頼区間）はEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんでは42%（23-63）、ALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がんでは29%（4-71）だった。奏効持続期間は6.1ヶ月だった。腫瘍組織のPD-L1発現状態は30人の患者で確認でき、PD-L1の発現状態によらず生存期間は同等だった。治療開始前の循環血中腫瘍細胞を評価できたEGFR遺伝子変異陽性患者における中央値は4ヶ/ml（0-23）だった。生存期間中央値は、循環血中腫瘍細胞が減少した患者集団では未到達、増加した患者集団では18.5ヶ月（p=0.52）だった。頻度の高かった有害事象は、倦怠感、嘔気、骨髄抑制、咳、呼吸困難だった。頻度が高かったGrade3以上の有害事象は好中球減少、血小板減少、血栓塞栓症、AST/ALT上昇だった。薬剤性肺障害を来した患者が1人いた。

結論：
　TKI治療不耐となったEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者において、カルボプラチン＋ペメトレキセド＋ペンブロリズマブ併用療法は奏効割合42%、生存期間中央値22ヶ月の成績を残した。



  

　非小細胞肺がんの診療において、ドライバー遺伝子異常、PD-L1陽性割合といったバイオマーカー評価の重要性は論を俟たない。
　どちらも様々な手法で調べられてきて、1薬剤につき1コンパニオン検査での診断しか認めないという不毛極まりない時期があったが、少しずつ実態に即してきている感がある。
　とは言え、まだまだ最適化されたとはいいがたい。

　ドライバー遺伝子変異検索においては、個別のドライバー遺伝子異常をPCR検査を用いて検出する方法と、次世代シーケンサー（NGS）を用いてまとめて調べる方法がある。
　前者は高感度だが、基本的には1遺伝子異常につき1検査という対応関係があるので、EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET14skipと調べようとしたら6回分の生検組織量と手間とお金がかかる。
　出現頻度1%のドライバー遺伝子変異に組織と手間とお金をかけるのかと思うと、すぐには気が進まない。
　効率的に、頻度の高いものから調べたくなるのが人情だが、そうしていると稀な遺伝子異常を検出したくなったときには生検組織がなくなっていた、ということは起こりうる。
　NGSを使えば全部まとめて調べられるからいいんじゃないか、と言われそうだが、そもそもNGSでの検索には相応の量の生検組織が要求される。
　そして、PCRに比べると検査感度は劣る。
　NGSで陰性、PCRでEGFR遺伝子変異陽性だったという話はちらほら耳にする。

　そんななか、中国のAmoy DiagnosticsのAmoyDx Multi-Gene Mutations Detection Kitについて、理研ジェネシス社が製造販売承認を取得したようだ。
　2021/06/25付で（EGFR, ALK, ROS1, BRAF）、さらに2021/08/12付でMETエクソン14スキッピング変異が追加され、5種の遺伝子変異を1つの検査で、それも高感度のPCRベースで検出できるようになる見通しだ。
→https://www.rikengenesis.jp/information/press.html

　この検査が一般的に使われるようになると、稀な遺伝子異常も検出されやすくなるだろう。
　本検査キットは、9種（EGFR, KRAS, BRAF, NRAS, HER2, PIK3CA, ALK, ROS1, RET）の変異を同時に検索できるので、いずれはRETに対するセルペルカチニブ、KRAS G12Cに対するSotorasib、HER2に対するT-DM1といった組み合わせに対し、本検査もコンパニオン診断として追加承認申請されるかもしれない。
→http://www.amoydiagnostics.com/productDetail_35.html　
  

　中国人を対象としたRET阻害薬のデータが公表されていた。
　SelpercatinibもPralsetinibも、奏効割合という点では変わりはなさそう。
　Pralsetinibでは骨髄抑制の有害事象が目立つ。


Efficacy and Safety of Selpercatinib in Chinese Patients With RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 2 Trial

Shun Lu et al., WCLC 2021 Abst.#MA02.01

背景：
　Serpercatinibは、rearranged during transfection（RET）キナーゼに対する高い選択性と阻害活性を有する、この分野では初めての薬であり、中枢神経系への活性も有する。RET融合遺伝子陽性非小細胞肺がんやRET変異のある甲状腺がんに対して多数の国々で承認されている。今回は、RET融合遺伝子陽性非小細胞肺がんの中国人患者を対象に、Serpercatinibの効果と安全性を検証した初めての臨床試験であるLIBRETTO-321試験について報告する。



Efficacy and Safety of Pralsetinib in Chinese Patients with Advanced RET Fusion+ Non-Small Cell Lung Cancer

Qing Zhou et al., WCLC 2021 Abst.#MA02.02

背景：
　RET融合遺伝子は非小細胞肺がん患者のおよそ1-2%で認められるドライバー遺伝子異常として同定された。PralsetinibはRET遺伝子異常に対する高い選択性および阻害活性を持つRET阻害薬である。ARROW試験は第I / II相、オープンラベルの臨床試験で、非小細胞肺がんをはじめとした種々のRET遺伝子異常陽性進行固形がんに対するPralsetinibの安全性と抗腫瘍活性を評価する初の臨床試験である。前回のWCLC2020において、プラチナ併用化学療法後にPralsetinibを使用したRET融合遺伝子陽性進行非小細胞がんの中国人患者集団における効果と安全性について報告した。今回はその後の最新情報に加え、未治療RET融合遺伝子陽性進行非小細胞肺がんの中国人患者集団におけるPralsetinibの効果と安全性についても報告する。  

　昨年来、オシメルチニブによる術後補助療法のADAURA試験が大きな話題となっており、既に我が国でも適応拡大申請が成されている。
→https://prtimes.jp/main/html/rd/p/000000336.000024308.html

　臨床研究の焦点は、既に術前治療のステップに移っている。
　今年の世界肺癌会議では、オシメルチニブによる術前療法の報告が2報あった。
　1報は中国から、オシメルチニブによる術前療法の効果と安全性に関する後方視的な検討について。
　1報は米国から、オシメルチニブによる術前療法の効果と安全性に関する第II相試験の中間解析結果について。
　なんとなく、診療や研究に対する哲学やアプローチの違いが表れているような感じがして興味深い。
　そして、出てくる結論が似たり寄ったりであることも、また興味深いところである。
　他の類似薬がそうであるように、オシメルチニブも単剤では病理学的効果はさほど高くないようだ。
　オシメルチニブが効きにくい背景となりそうなRBM10という遺伝子変異が見つかったのは、今後に役立つのかもしれない。




P03.02 - Osimertinib as Neoadjuvant Therapy for Resectable EGFR Mutant Non-small Cell Lung Cancer: A Real-World Multicenter Retrospective Study

Xue-Feng Leng et al., WCLC2021 Abst.#P03.02

背景：
　第3世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるオシメルチニブは、優れた安全性プロファイルを有し、IB-IIIA期のEGFR遺伝子変異陽性完全切除後非小細胞肺がん患者の無病生存期間（Disease Free Survival, DFS）を延長する。しかし、術前治療としてのオシメルチニブのデータは限られている。今回の多施設共同後方視的研究は、IA-IIIB期のEGFR遺伝子変異陽性切除可能非小細胞肺がん患者におけるオシメルチニブの術前治療に関し、効果と安全性を検証するために企画した。

方法：
　オシメルチニブの術前治療（80mg/日を経口投与）を1－3ヶ月行った後に手術を行ったIA-IIIB期の切除可能EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者13人の臨床データを後方視的に収集した。

結果：
　術前オシメルチニブ投与の平均期間は59.8日間だった。オシメルチニブによる術前治療後、2人の患者は完全奏効、9人は部分奏効、2人は病勢安定の状態にあり、奏効割合は84.6%、病勢コントロール割合は100%だった。切除後の病理所見において、残存腫瘍細胞が病巣の10%未満と定義されるmajor Pathologic Response（mPR）の状態にある患者が4人認められた。mPR割合は75%だった。残存腫瘍細胞が皆無と定義される病理学的完全奏効（pathological Complete Response, pCR）は認められなかった。術前の臨床病期診断が術後病理病期診断で改善する（downstaging）現象は5人で認められた。オシメルチニブ投与に伴う深刻な有害事象や手術合併症は認めなかった。

結論：
　今回の後方視的検討において、EGFR遺伝子変異陽性切除可能IA-IIIB期非小細胞肺がん患者におけるオシメルチニブ術前療法は忍容性良好で良好な病理学的治療効果につながっていた。





P26.02 - A Phase II Trial of Neoadjuvant Osimertinib for Surgically Resectable EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Updated Results

Collin M. Blakely et al., WCLC2021 Abst.#P26.02

背景：
　第3世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるオシメルチニブは、EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんに対する一次治療として良好な安全性プロファイルと効果を併せ持っている。IB-IIIA期の外科切除後EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者に対し、オシメルチニブによる術後補助療法は有意に再発リスクを低下させる。一方、外科切除可能なEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんに対するオシメルチニブ術前療法の利点はまだわかっていない。ドライバー遺伝子変異陽性非小細胞肺がんに対する術前分子標的治療は、術前化学療法に比べて病理学的奏効割合や安全性の面でより有利かもしれない。こうした取り組みは、最適ながん遺伝子標的治療に対する腫瘍細胞の耐性メカニズムを同定することにも役立つ。

方法：
　本試験はオシメルチニブ術前療法に関する進行中の多施設共同第II相試験であり、EGFR遺伝子変異陽性（Exon 19欠失変異あるいはExon 21 L858R点突然変異）の外科的切除可能な病期（AJCC第7版準拠でのI-IIIA期）にある非小細胞肺がん患者27人の集積を目指している。適格患者は、オシメルチニブ80mg/日内服を28日間サイクルで1サイクルあるいは2サイクルにわたって継続し、その後に外科的切除を受ける。主要評価項目は切除標本における残存腫瘍細胞が10%未満だった患者の割合を示すmajor Pathological Response（mPR）とした。副次評価項目は安全性、想定外の手術日程遅延、術後合併症割合、病理学的奏効割合（残存腫瘍細胞が0-49%の場合を奏効と定義）、病理学的完全奏効（pathological Complete Response, pCR）割合、奏効割合、リンパ節転移病巣のdownstagingの状態、無病生存期間（Disease Free Survival, DFS）、全生存期間（Overall Survival, OS）とした。

結果：
　2021年4月までに、13人の早期（IA/B期6人、IIA/B期2人、IIIA期5人）EGFR遺伝子変異陽性（Exon 19欠失変異7人、Exon 21 L858R点突然変異6人）非小細胞肺がん患者が登録され、平均59日間のオシメルチニブによる術前治療の後に手術を受けた。mPR割合は15%（2 / 13）だった。病理学的奏効割合は69%（9 / 13）だった。病理学的完全奏効は認められなかった。画像診断上の奏効割合は46%（6 / 13）で、病勢安定の患者は7人、病勢コントロール割合は100%だった。治療開始前にリンパ節転移があった5人の患者のうち、リンパ節転移病巣のdownstagingは4人の患者で認められた（80%）。DFSやOSのデータはまだ評価できる段階にない。治療の安全性は良好で重篤な有害事象は確認されておらず、全ての患者が手術日程遅延や想定外の術後合併症に見舞われずに手術を受けられた。1人だけ、Grade 2相当の肺臓炎を合併したが、ステロイド治療を行うことなく改善した。7人の患者について、プロトコール治療開始前の腫瘍生検検体を用いて最大500か所に及ぶがん関連遺伝子解析を行った。オシメルチニブによる病理学的有効性が認められなかった4人のうち3人（75%）で、RBM10の機能失活を来す遺伝子変異が認められた。

結論：
　今回の第II相試験の中間解析で、オシメルチニブによる術前治療は忍容性良好で、想定外の手術日程遅延を来すことなく、かつ病理学的奏効やリンパ節転移巣のdownstagingが得られることが分かった。一方、mPRに至る患者はまれであり、pCRを達成する患者は皆無だった。オシメルチニブによる病理学的奏効が得られなかった患者の大多数でRBM10変異が観察された。EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおいて、臨床的に意義のあるmPR割合を達成するためには、NeoADAURA試験で検証されているようなオシメルチニブ＋化学療法による術前療法のようなアプローチが必要なのかもしれない。

NeoADAURA試験（ClinicalTrials.gov ID: NCT04351555）
EGFR遺伝子変異陽性完全切除可能非小細胞肺がん患者を対象に、プラチナ製剤＋ペメトレキセド併用術前療法と比較して、プラチナ製剤＋ペメトレキセド＋オシメルチニブ併用術前療法、オシメルチニブ単剤術前療法の効果と安全性を検証する無作為化第III相試験。
  

　BRAF遺伝子変異と縁がない。
　どうも大分県内ではほとんどBRAF変異陽性肺がんは見つかっていないらしい。
　現時点で大分県内で3人報告があり、うち2人は1施設に集中していて、ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法を施行中なのだとか。
　あと1人は手術後の検索でたまたま見つかったものの、現時点で術後再発を来していないため、経過観察中なのだとか。

　これまで、BRAF遺伝子変異陽性肺がんについては断片的にしか取り上げたことがない。

・BRAF変異を有する非小細胞肺癌とdabrafenib
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e848365.html

　わざわざ2種類の分子標的薬を併用するのには、理由があるらしい。
　いわゆる増殖シグナル伝達系の垂直阻害である。
・ダブラフェニブ＋トラメチニブの作用機序（ノバルティス・ファーマ株式会社のHPへ）
→https://novartis-jp.secure.force.com/tflmkn/tflmkn_m_behavior_index

　今回は、BRAF遺伝子変異陽性非小細胞肺がんにおけるダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法の有効性を検証した臨床試験2報をまとめておく。
　前者は初回治療、後者は二次治療以降の患者における臨床試験結果である。
　早い話が、どの時点であれBRAF遺伝子変異があれば本治療を適用しよう、ということである。

　まずは一次治療についての論文。  

　取り上げるのが少し遅くなってしまったが、RET融合遺伝子陽性肺がんに対する分子標的薬、セルペルカチニブがそろそろやってきそうだ。
　2021/07/30に開催された薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会で、RET融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を対象に、RETキナーゼ阻害薬セルペルカチニブ（商品名レットヴィモ）の承認が了承された。
→https://www.mhlw.go.jp/content/11121000/000806707.pdf
　まだ薬事承認、薬価収載の手続きが残っているが、早ければ2021年内には実臨床で使用できるようになるのではないだろうか。

また2021/09/02付で、既に実臨床で頻用されているオンコマインDx Target Test マルチ CDxシステムで、RET融合遺伝子に対してもコンパニオン診断としての使用が追加承認された。
→https://www.thermofisher.com/jp/ja/home/about-us/news-gallery/release/2021/pr090221.html

　セルペルカチニブについては、過去に何度か取り上げた。
　第III相試験、LIBRETTO-431試験の結果を待って承認されるのかと思っていたが、想定より早かった。
　化学療法の副作用に耐えながら承認を待っていたRET陽性肺がん患者の親族として、セルペルカチニブの承認に尽力してくださった全ての方に心から感謝を申し上げたい。

・RET肺がんとSelpercatinib
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e982216.html

・RET肺がんに対するSelpercatinibの第III相試験　LIBRETTO-431
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e984811.html

・RET融合遺伝子陽性肺がんに対するselpercatinibの第III相試験：LIBRETTO-431試験の概要
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e985209.html

・RET陽性肺がんのLIBRETTO-001試験、東アジア人患者でのサブグループ解析
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e985296.html

・RET陽性肺がんの臨床的特徴と治療反応性　シンガポール国立がんセンターの報告から
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e985297.html

・EGFR耐性機構としてのRET融合遺伝子出現と、オシメルチニブ＋selpercatinib併用療法
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e985376.html

・LIBRETTO-001試験　前治療の効果は？
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e987053.html
  

　先日に引き続き、webinerで米国識者の症例検討を聴講した。
　細かい議論の内容は分からないが、なんとなく同じことでみんな迷うんだなというのはわかった。
　変な親近感を感じてしまった。

・31歳、女性
・（多分痩せる目的で）胃のバイパス手術の既往あり
・喫煙歴はほとんどなし：1日20本を1年間（1-pack-year）
・どんどん悪化する咳、息切れ、食欲不振、体重減少を主訴に救急外来を受診した
・胸部レントゲン写真で、右大量胸水を認めた
・CTで、右大量胸水、右肺門部腫瘍、両側肺門・縦隔のリンパ節腫大、肝・骨に無数の転移性腫瘍を認めた
・頭部MRIでは、脳転移の所見はなかった
・胸水穿刺し細胞診へ提出したところ、低分化腺がんと診断された
・免疫染色でCK7+, TTF1+, napsinA+が確認され、原発性肺腺がんと診断された
・PD-L1発現状態を調べたところ、90%陽性だった
・次世代シーケンサーを用いた網羅的ドライバー遺伝子変異解析を行うことにしたが、結果が返ってくるまでに2-3週間を要す
　
　さて、どうするか、とのこと。
　PD-L1発現が90%以上なんだから、迷わずペンブロリズマブで、と言ってしまいたいところだが、そうは問屋が卸さない。
　パネリストによると、
・なんといっても若くて、ほぼ喫煙歴がなく、しかも臨床経過が激しい
・これだけで、何らかのドライバー遺伝子変異の関与を強く疑う
・何らかの遺伝子変異があり、分子標的薬を使う可能性があるからには、不用意に免疫チェックポイント阻害薬を入れるべきではない
・免疫チェックポイント阻害薬を使用したのちに、何らかのドライバー遺伝子変異が見つかった場合には、却って不利な状況に陥りかねない
・免疫チェックポイント阻害薬使用後に分子標的薬を使うと、薬剤性肺障害のリスクが高い
・待機する余裕があれば、ドライバー遺伝子変異の結果が返ってくるまで薬物療法は控えた方がいい
・待機する余裕がなければ、カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法で凌ぎつつ、時を待つのが良い

　実際のところ、右胸腔ドレナージを行い、待機していたそう。
　果たして予感は的中し、ALK融合遺伝子陽性だった様子。
　ここから論点は、ALK阻害薬をどのように使うかに移った。
第一世代：クリゾチニブ
第二世代：セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ
第三世代：ロルラチニブ

　もはやクリゾチニブを初回治療で選ぶことはなく、第二世代を選ぶか、第三世代を選ぶかが焦点である。
　第二世代（セリチニブ以外）、第三世代、それぞれにクリゾチニブを比較対象として、第III相臨床試験で優越性が示されている。
　ことにアレクチニブを指示する話題は豊富である。

＜アレクチニブ＞
・J-ALEX and ALEX
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e902483.html
・ALEXと脳転移
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e916528.html
・ALEX試験のアジア人サブグループ解析
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e916937.html
・ALEX試験、最新の生存解析結果
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e976408.html
・J-ALEX試験最終解析・・・ありがちな結論だけどやっぱりすごい。
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e989928.html

＜ブリガチニブ＞
・Brigatinib、進行ALK肺がんの一次治療でクリゾチニブを凌駕　ALTA-1L study
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e942885.html

＜ロルラチニブ＞
・ロルラチニブ、一次治療へ・・・第III相CROWN試験
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e979184.html
・改めてCROWN試験
→http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e980198.html

　第二世代から入って、耐性化を確認してから第三世代を使うのか。
　いきなり最初から第三世代を使うのか。
　いろいろ議論された結果、明確な結論は導き出されなかった。
　第二世代、第三世代、どれもいい薬じゃん、とのこと。

　効果よりも、副作用を判断基準にして、患者の希望を聞きながら選びましょうということになった。
　ことに第三世代に関しては、中枢神経系への効果が高いゆえの中枢神経系副作用や脂質異常症が問題となる。
　記憶障害やらなんやらは、患者のアイデンティティにも関わる問題なだけに、治療開始前後の治療説明が必須である。
  

　RET融合遺伝子に対する分子標的薬の一角、pralsetinib。
　前治療歴がなければ、奏効割合は80-90%程度にも及ぶ。
　以前の報告よりも、成績が向上している。

・RET肺がんとpralsetinib
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e982374.html
→ARROW試験の初期の報告



Safety and efficacy of pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer: Update from the ARROW trial.

Giuseppe Curigliano et al., 2021 ASCO Annual Meeting abst.#9089

背景：
　RET融合遺伝子は非小細胞肺がん患者の1-2%で認められる治療標的ドライバー遺伝子異常である。ARROW試験で得られた臨床データにより、RET異常を有する非小細胞肺がんと甲状腺がんに対する選択的RET阻害薬であるpralsetinibは、米国食品医薬品局に承認された。今回は、ARROW試験に組み入れられたRET融合遺伝子陽性非小細胞肺がん患者に関する最新のデータを紹介する。

方法：
　ARROW試験はオープンラベル第 I / II相試験であり、13か国から84の施設が参加した。第II相部分の拡大コホートでは、RET融合遺伝子陽性肺がん患者も含めた。当初、治療歴のない患者コホートには、プラチナ併用化学療法の適応がない患者のみを組み入れていたが、2019年07月のプロトコール改訂においてプラチナ併用化学療法適応の有無は適格条件から削除した。主要評価項目は奏効割合と安全性とした。

結果：

  

　EGFRエクソン20挿入変異。
　今回取り上げる論文の記載を借りるならば、その特徴は以下の通り。

・EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの中では、3番目に頻度が多い（多く見積もってEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの12%）
・多様性に富む患者集団で、次世代シーケンサーで解析したところ、100種類以上に分類できる
・EGFRチロシンキナーゼ阻害薬結合部位の立体構造を改変し、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬が結合しにくい
・EGFRチロシンキナーゼ阻害薬の奏効割合は0-9%に留まる
・ドライバー遺伝子変異のない非小細胞肺がんに準じた戦略で治療することになる
・生存期間中央値は16ヶ月程度で、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬の治療効果が期待できるEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの39ヶ月と比べると大きく治療成績が劣る
・この患者集団に対するプラチナ併用化学療法後の二次治療における奏効割合は13%、無増悪生存期間中央値は3.5ヶ月、生存期間中央値は12.5ヶ月
・本変異を治療対象として開発されたEGFRチロシンキナーゼ阻害薬として、これまでPoziotinibとMobocertinibが報告されている。
・Poziotinibの奏効割合は14.8%（95%信頼区間8.9-22.6）、無増悪生存期間中央値は4.2ヶ月（95%信頼区間3.7-6.6）
→EGFR Exon 20挿入変異とpoziotinib・・・ZENITH20試験コホート1の中間解析　
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e974052.html
・プラチナ併用化学療法歴のあるEGFRエクソン20挿入変異陽性非小細胞肺がんに対するMobocertinibの奏効割合は26%（95%信頼区間19-35）、無増悪生存期間中央値は7.3ヶ月（95%信頼区間5.5-10.2）
→EGFRエクソン20挿入変異を有する非小細胞肺がんに対するMobocertinib（TAK-788）再び
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e992417.html

　今回の報告によると、プラチナ併用化学療法歴のあるEGFRエクソン20挿入変異陽性非小細胞肺がんに対するAmivantamabの治療成績は、奏効割合40%（95%信頼区間29-51）、無増悪生存期間中央値8.3ヶ月（95%信頼区間6.5-10.9）とMoboceritinibよりやや優れており、かつ消化器毒性が低く抑えられている（下痢12%、嘔気19%、胃炎21%、嘔吐11%）ため、より実臨床に導入しやすい。
　一方で皮膚トラブル（発疹、爪囲炎）の頻度が高いため、皮膚科医の協力が不可欠だろう。




Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study

Keunchil Park et al., DOI: 10.1200/JCO.21.00662 Journal of Clinical Oncology
Published online August 02, 2021.


目的：
　EGFRエクソン20挿入変異（Exon20ins）を有する非小細胞肺がんは、既存のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬への耐性をもともと持っている。AmivantamabはEGFRおよびMET双方に結合し免疫担当細胞を引き付ける活性を持つ抗体医薬であり、それぞれの受容体の細胞外ドメインに結合し、チロシンキナーゼ阻害薬結合部位における耐性化に関わらず効果を発揮する。

方法：
　CHRYSTALIS試験は第I相のオープンラベル、用量漸増および用量拡大試験であり、EGFR20insを有する非小細胞肺がん患者（EGFR20insNSCLC）を対象とした。主要評価項目は用量制限毒性と奏効割合とした。今回は、プラチナ併用化学療法後のEGFR20insNSCLC患者集団に対して、Amivantamabを推奨用量である1,050mg（体重80kg以上の患者では1,400mg）で、当初4週間は毎週投与、5週目以降は隔週投与のスケジュールで使用した結果について報告する。

結果：
　効果判定対象とした患者集団（n=81人）の背景は、年齢：中央値62歳（42-84）、人種：アジア人40人（49%）、白人30人（37%）、PS：0は26人（37%）、1は54人（67%）、組織型：腺がん77人（95%）、遠隔転移巣：骨34人（42%）、脳18人（22%）、過去の薬物療法レジメン数：中央値2レジメン（1-7）、免疫チェックポイント阻害薬治療歴あり：37人（46%）、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬治療歴あり：19人（23%）だった。奏効割合は40%（95%信頼区間29-51）で、完全奏効例も3人認めた。奏効持続期間中央値は11.1ヶ月（95%信頼区間6.9-未到達）だった。無増悪生存期間中央値は8.3ヶ月（95%信頼区間6.5-10.9）、解析時点までの死亡イベントが23件でimmatureではあるが、全生存期間中央値は22.8ヶ月（95%信頼区間14.6-未到達）だった。安全性評価対象とした患者集団（n=114）で頻度が高かった有害事象は、発疹98人（86%）、インフュージョン・リアクション75人（66%）、爪囲炎51人（45%）だった。また、頻度が高かったGrade 3-4の有害事象は、高カリウム血症6人（5%）、発疹、肺塞栓症、下痢、好中球減少症がそれぞれ4人（4%）だった。有害事象に伴う投与量減量は13%、治療中止は4%あった。

結論：
　新しい抗腫瘍メカニズムの治療薬Amivantamabは、プラチナ併用化学療法治療後に病勢進行に至ったEGFR20insNSCLCに対して、確かな、かつ持続的な抗腫瘍効果を示し、安全性も忍容可能だった。