大分での肺がん診療

2019年　日本臨床腫瘍学会

　やけに大上段に構えたシンポジウム名で、思わず参加してしまった。
　冒頭はスイスの演者、トリは米国の演者。
　米国の演者の方が、英語が聞きやすかった。
　スイスの演者はドイツっぽい訛があるように感じた。

　実地臨床で、どんな風に再生検をして、結果に基づいて次の治療を決めるか、ということを知りたかったのだが、そういった点ではがっかりした。
　とったノートを書き起こしたら、やっぱり英語ばっかりになってしまった。



○SY10-1：Updated Treatment for ALK positive advanced NSCLC
・EML4-ALK had been identified 2007
・Prevalence: 2-5% of non-Sq NSCLC
・Clinical characteristics: brain mets, effusion, embolism inducing
・More frequent in young patients
・At speakers hospital, out of 6 patients younger than 30y.o., 4 patients harboring ALK rearrangement, and 2 patients harboring ROS1 rearrangement
・Impact of EML4-ALK Variant on Resistance Mechanisms and Clinical Outcomes in ALK-Positive Lung Cancer.
J Clin Oncol. 2018 Apr 20;36(12):1199-1206
ALK rearrangement variant and lorlatinib efficacy
・ EML4-ALK variant affects ALK resistance mutations
J Clin Oncol 2018 Apr 20;36(12):1257-1259
　PD時のcrizotinib treated patientsの70%がbrain metsを伴っていた
・Characteristics of new generation drugs
Bind more strongly to ALK
Wide spectrum of ALK variant inhibit potential
Integrated CNS penetration
・ALK inhibitors
Crizotinib: PROFILE 1007（2nd line）, PROFILE 1014（1st line）
Ceritinib: ASCEND studies
Alectinib: ALEX study (Peters et al., N Engl J Med 2017), J-ALEX study
Brigatinib: ALTA-1L (Camidge et al., N Engl J Med 2018)
・The difference of ALK inhibitor toxicities
…daily life QoL: Alectinib is the best option
・ongoing head to head study
Ensartinib vs Crizotinib
Lorlatinib vs Crizotinib
…but if these trials results in positive, Japanese clinical practice won’t change.
・Second line drug selection
Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK): a French nationwide cohort retrospective study.
Oncotarget. 2017 Mar 28;8(13):21903-21917
2nd generation ALK-TKI＞1st generation ALK-TKI＞BSC
・1st line alectinib induces more G1202R resistant mutation（up to 30%）
・ALK Resistance Mutations and Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.
J Clin Oncol. 2019 Jun 1;37(16):1370-1379
・Re-biopsy and liquid biopsy
Longitudinal analysis of plasma ALK mutations during treatment with next-generation ALK inhibitors.
Dagogo-Jack et al., Abst. #9068, ASCO 2019
・Brigatinib for alectinib-resistant ALK+NSCLC: ORR 67%
・Lorlatinib for any ALK-TKI resistant ALK+NSCLC: ORR>40%
・Re-biopsy for AKL-TKI resistant ALK+NSCLC: based on exploratory data…
If ALK rearrangement revealed…ALK-TKI recommended
If ALK rearrangement not revealed…Chemotherapy recommended
・Immunocheckpoint agents should not administered for ALKoma

○SY 10-2
・ROS1 rearrangement
1-2% of NSCLC
Adenocarcinoma, younger patients, no / light smoker
G2032R resistant mutation is common
Safety and preliminary clinical activity of repotrectinib in patients with advanced ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (TRIDENT-1 study).
Abst. # 9011, Cho et al, ASCO 2019
・BRAF mutation
Of 50%...BRAF V600E mutation, smokers are frequently observed.
・RET rearrangement
Similar characteristics with ROS1 rearrangement
1st line setting: vandetanib, lenvatinib, cabozantinib, RXDX105
2nd line setting: LOXO292 (Drilon et al, ASCO 2018), BLU667　(Gainor et al, ASCO 2019)
・MET exon14 skipping mutation
3% of NSCLC, mostly adenocarcinoma, especially sarcomatoid carcinoma
1st line setting:
Phase II study of tepotinib in NSCLC patients with METex14 mutations.
Paik et al., ASCO 2019, Abst. #9005
Capmatinib (INC280) in METΔex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy data from the phase II GEOMETRY mono-1 study.
Wolf et al., ASCO 2019, Abst. #9004

○SY 10-5: Novel treatment strategy for EGFR-mutant Lung Cancer
・Advantage of osimertinib compared to other EGFR-TKIs:
Selectivity for mutant EGFR
CNS penetration potential
Toxicity
・Resistance mechanisms for osimertinib
Intrinsic mutation: C797S (7%), C797S+L718Q(1%), L718Q+Exon 20 ins(1%)
By-pass track: HER2 amplification(2%), MET amplification(15%)
Signal transduction change: PIK3CA mutation(7%)
Other mutation: SPTBN1-ALK rearrangement(1%), BRAF mutation(3%), KRAS mutation(3%)
・143 patients resistant mechanisms review
Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M-Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib.
Oxnard et al., JAMA Oncol 1527-1534, 2018
・ongoing trials and concepts
osimertinib + gefitinib
osimertinib + savolitinib, Sequist AACR 2019
SAVANNAH study, phase II
Osimertinib→PD→osimertinib + savolitinib
JNJ-61186372
JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).
Haura et al., ASCO 2019 Abst. #9009
U3-1402
Safety and preliminary antitumor activity of U3-1402: A HER3-targeted antibody drug conjugate in EGFR TKI-resistant, EGFRm NSCLC.
Pasi A Janne et al., ASCO 2019 Abst. #9010
・ERK and MEK cause TKI resistance
osimertinib + ERK / MEK inhibitor
osimertinib + selumetinib
・osimertinib + chemo combo
Platinum + pemetrexed + osimertinib followed by pemetrexed + osimertinib pIII
  

2019年　日本臨床腫瘍学会より

　肺癌臨床研究の領域では、非喫煙 / 軽喫煙者の進行非小細胞肺癌に対するgefitinib vs CBDCA+PTXの効果を検証したIPASS試験の結果が公表されたあたりから、生存曲線の比例ハザード性が必ずしも成立しない（放物線の下降部分のような曲線ではなく、S字状曲線になる）ことが意識され始め、問題視されていた。
　最近では、異なる治療群間で経時的な比例ハザード性が認められない場合がしばしば認められるようになった。
　IPASS試験では、交絡因子としてEGFR遺伝子変異の有無があったわけで、そこを調整すれば比例ハザード性が認められるようになったわけで、背景因子をどのように探るのかが治療開発上大切なプロセスになっている。
　免疫チェックポイント阻害薬の領域でも、初期のCheckMate-017や-057試験では曲線が交差していたが、PD-L1発現状況で補正したKEYNOTE-024試験では見事に生存曲線が分かれ、比例ハザード性が（素人目には）認められるようになっている。
　しかし、この項で取り上げるのは、ちょっと趣が違う話題。
　どうも外科の先生方は、治療成績があまりに良すぎて、治療群間のどちらにも亡くなったり術後再発したりする患者がいないため、統計学的な差が出せずに新規治療の有効性が証明できないということで困っているようなのだ。
　いろいろと統計手法をいじくって差が出るようにしようと苦心しているらしい。
　一般的な感覚からすると、大規模な臨床試験を組んでも生存についての差は出せそうにないからと中間解析時点で公表して、異なるエンドポイントを設定して取り組んだ方が建設的なように思う。
　患者が死なない、術後再発しない、そのために統計的な意味づけができないと残念がるよりも、わが国の手術成績が良すぎて非劣勢試験デザインが成立しがたいことを誇るべきだろう。



○SPS 1-1 / SPS 1-2 / SPS 1-3
・カプランマイヤー生存曲線の比例ハザード性があるかないかはどう判断する？
→縦軸に生存データの二重対数、横軸に生存データの対数をとってplot
・優越性を検証する試験
　比例ハザード性があると判断されれば、ログランク検定、Cox比例ハザードモデルは信頼できるが、なければ他の評価法が必要かもしれない
→RMST（境界内平均生存期間）：一定の期限内の生存曲線下面積（期間内の平均生存期間）を算出して各群間で比較、その差に臨床的な意義があるのかどうかを検証する
　Uno et al., J Clin Oncol 2014
　Uno et al., Ann Intern Med 2015
・非劣勢を検証する試験
　もともと、二群の曲線が重なることを期待して試験デザインをする
　ハザード比の上限を規定する
　比例ハザード性はあまり考えなくていい
　予想より生命予後がよいと、イベントが起こらずにnegative studyになってしまう
　→JCOG 0404 study, 大腸がんに対する開腹手術と腹腔鏡手術を比較する非劣勢試験
　　生存曲線はほぼ重なっているが、イベントが少なく統計的にはnegative
　　Kitano et al., Lancet Oncol 2017
　→JCOG 1413 study, 臨床病期I-II期の非小細胞肺癌に対する系統的リンパ節郭清と選択的リンパ節郭清を比較する非劣勢試験
　　JCOG 0404 studyと同様、生存曲線はほぼ重なっているが、イベントが少なく統計的にnegative studyになりそう→プロトコール改訂を行い、評価項目をRMSTに変更した
・比例ハザード性が成立しないパターン
　イベント数が少ない（患者の生命予後がいい）
　治療の遅発効果がある（免疫チェックポイント阻害薬のように、初期の治療効果はあまりよくないが、長期生存例が多い場合など）
　生存曲線が交差する（IPASS試験や初期の免疫チェックポイント阻害薬の臨床試験など、なぜ交差するのかを検証するのがとても大切な作業となる）
　途中で開いていた治療効果の違いが、最後にはなくなってしまう
・ハザード比以外のエンドポイントとして想定される指標
　生存期間中央値（全生存期間、無増悪生存期間）
　一定期間後の生存割合（5年生存割合など）
　平均生存期間
　RMST
・外科の臨床試験を立案する上での問題点
　イベントが少ない→技術や機材の向上により治療成績がよくなっている
　臨床研究法の規制により周術期の治療開発が難しくなった
　評価項目の変化：生存に関する項目から、侵襲の程度やコスト、QoLといった項目へニーズが切り替わっている
　高齢化、他病死の問題
　新規内科治療により患者生存割合が底上げされている→イベントがなかなか起きない
・JCOG 1708 study：優越性試験
　特発性肺線維症合併非小細胞肺癌に対する標準切除 vs 部分 / 区域切除
　特発性肺線維症合併非小細胞肺癌の術後急性増悪発症割合は10－15%で、一旦発症すると死亡割合は50%程度（Saito et al., JTCVS 2016）
　中間解析の段階では、どうも比例ハザード性がなさそうな生存曲線
・イベントが少ないほど、ハザード比が大きくても臨床的な両群間の差は小さくなる
→出てきた結果にどのような意味づけを行うかは、臨床家の肌感覚が必要
  

2019年　日本臨床腫瘍学会から

　遺伝子プロファイリングを実施する環境についてのシンポジウム。
　本当は、熊本の基幹病院の先生からの発表があったはずで、地方実地医療での遺伝子プロファイリングがいかに難しく、報道が先行したために現場が混乱しているというお話だったらしいのだが、Presidential sessionを聞いていたので間に合わなかった。
　以下を読んでいけば、地方で遺伝子プロファイリング検査を受けて治療に結びつけるのはまだまだ難しい、ということがよくわかる。
　なんらかの結果が出てもそれに見合った治療にアクセスできないもどかしさは、おそらく壇上の演者には分からないだろうが、聴講した大多数の先生方は肌感覚として感じているのではないだろうか。
　
　学会全体を通して、Oncoguid NCC OncopaneｌやFoundation Oneの話題はよく聞くのだが、より早く普及しそうなOncomine Dx testの話題はほとんど響いてこない。
　おそらく、来年の学会ではOncomine　Dx testについてたくさんの演題が出てくることだろうし、そちらの方がよりリアルワールドを反映していることだろう。


○PSY 3-2：ゲノム医療における中隔拠点病院の役割
・Oncoguide NCC Oncopanelは、国立がん研究センター中央病院で実施された先行研究であるTOP-GEAR projectが発展したもの
・ドライバー遺伝子変異：113スポット、tumor mutational burden, 発癌に関わる可能性のある生殖細胞系列変異13スポットを解析対象に含む
・TOP-GEAR project 第2期の実績
　患者登録：657人
　組織からの核酸抽出：622人
　解析：566人
　レポート返却：507人
　→登録した患者のうち、レポート返却までできたのは77.1%
　→実際に治療につながったのは25人（3.8%）
・Oncoguide NCC Oncopanelの保険点数　
　実施した時点で8,000点（80,000円）算定
　解析をして、結果が得られて、エキスパート会議で議論して、結果を患者に伝えた段階で48,000点（480,000円）算定
　現時点で、エキスパート会議は国内11施設のがんゲノム医療中隔拠点病院でしか開催できない
　国内156施設のがんゲノム医療連携病院では、がんゲノム医療中隔拠点病院と共同でエキスパート会議を開催しないと保険償還の条件を満たさない
　エキスパート会議には、検査を受託する理研ジェネシスと生データを収集するC-CATから別々に報告書が届き、それに基づいて判断をすることになる
→まずは、これらのレポートが各施設に届くまでが律速段階になる
・2019年の秋からは、がんゲノム医療地域拠点病院が新たに認定され、エキスパート会議快哉に関しては中隔拠点病院と同じ扱いとなる
・中隔拠点病院は、人材育成と体制整備について、引き続き主導的な役割を担う

○PSY 3-3：がん医療におけるゲノム医療の提供体制について
・C-CATへの臨床データ提供には、患者の同意が必要

○PSY 3-4：がんゲノム医療を推進するための今後の展望（抗がん剤の審査の立場から）
・演者はPMDA職員
・2011年以降、海外諸国と比較しての薬事承認の遅れ、いわゆるドラッグ・ラグはほぼ解消され、製造承認申請から申請までの必要期間は概ね1年くらいになった
・遺伝子解析のコストが格段に下がった
　ヒト全ゲノムエクソンシーケンスにかかるお金と期間
　2003年：30億ドル、13年間
　2016年：1000ドル、1週間
・稀少疾患に対する治療開発の需要が高まり、従来の大規模臨床試験→承認という流れでは新薬の開発ができなくなった
→リアルワールドデータの集積と解析が今後は必要で、その役割はC-CATが担う
・2014年から2018年の期間の承認内容
　薬物：140弱　
　コンパニオン診断が必要な薬物：上記のうち20弱
・近年の承認状況の変遷
　アレクチニブ（初のコンパニオン診断付承認品目）：ALK阻害薬、2014年7月4日に承認
単群の臨床試験、参加患者数46人（うち日本人46人）、奏効割合で評価
　オシメルチニブ：第3世代EGFR阻害薬
　　単群の臨床試験、参加患者数199人（うち日本人42人）、奏効割合で評価
　セリチニブ：ALK阻害薬
　　単群の臨床試験、参加患者数140人（うち日本人24人）、奏効割合で評価
　クリゾチニブ：ROS1阻害薬として
　　単群の臨床試験、参加患者数127人（うち日本人26人）、奏効割合で評価
　ダブラフェニブ＋トラメチニブ：BRAF V600E変異阻害薬として
　　単群の臨床試験、既治療の参加患者数57人（うち日本人1人）、奏効割合で評価
　　単群の臨床試験、未治療の参加患者数36人（うち日本人0人）、奏効割合で評価
　ロルラチニブ：第3世代のALK阻害薬として「条件付早期承認」
　　単群の臨床試験、参加患者数197人（うち日本人31人）、奏効割合で評価
　ペンブロリズマブ：MSI-highの固形がんに対して「条件付早期承認」
　　単群の臨床試験、大腸癌患者61人（うち日本人7人）、奏効割合で評価
　　単群の臨床試験、その他の固形癌患者94人（うち日本人7人）、奏効割合で評価
　エヌトレクチニブ：NTRK融合遺伝子変異陽性の進行・再発固形癌に「条件付早期承認」
　　単群の臨床試験、参加患者数51人（うち日本人1人）、奏効割合で評価
→直近に承認されたエヌトレクチニブの承認時期は2019年06月18日だが、こうして時系列での承認状況を見ていくと、確かに承認のための要件が格段に緩和されている。生存期間解析結果を承認条件にしたものは皆無で、中には日本人データがほぼないにも関わらず承認されたものも含まれている

○PSY 3-5：検査企業の立場から
・演者はOncoguide NCC Oncopanelの検査を受託する理研ジェネシスの偉い人
・開発はシスメックス、検査受託は理研ジェネシス
・次世代シーケンサーによる遺伝子プロファイリングは、高度に洗練された検査のように誤解されているが、実際には時間がかかり、長く複雑な工程を必要とする、労働集約的な泥臭い作業
・検体受け取りから試料調整、作業工程消化、結果解析、レポート返却まで、厳格な品質保証を行いながら、どんなに急いでも10日間はかかる
・新しい技能を持った人材が必要
　次世代シーケンサーを取り扱う実務には時間をかけた訓練に裏打ちされたテクニックが必要
　結果を解釈するためのバイオインフォマティクスに習熟した人材
　最終結果に承認を付すlabo manager→エキスパート会議に参加して実務訓練を積まなければ、判断が下せない
・実際の生データの解釈はとても難しい作業
・今の保険点数のままでは、遺伝子プロファイリングに関わる人はだれも儲からない
  

2019　日本臨床腫瘍学会総会　1日目から

　今年の日本臨床腫瘍学会のテーマは「がんゲノム診療　元年」。
　確かに、6月以降の趨勢を見ていると、今年のトピックスは次世代シーケンサー技術を用いた遺伝子プロファイリング検査の実地臨床への導入である。
　スティーブ・ジョブズのような、一部のセレブリティーにしかアクセスできなかった遺伝子プロファイリングが、いよいよ一般人にも門戸を開いたか・・・というと、実際にはそうでもなさそうである。
　まだ、意味のある遺伝子変異の集積と研究、治療開発のためのシステム作りの段階で、実地臨床に本当の意味で役立たせるには技術的にも経済的にも、そして地理的にも、相当高い壁が立ちはだかっているように感じられた。




○Abst. #AJS 1-2: Genomics of Lung Cancer - TCGA and beyond –
・tobacco assumption and genomic mutation burden
・SCLC and TP53, RB1
・Jamal et al., NEJM 2017; intratumoral hetenogeneity
・NEJM 1864 – 1873, 2016
・Wnt signaling activation and non-effectiveness of IO drugs for SCLC
・tumor derived cfDNA is only ≦0.5% of total cfDNA
・June Koo Lee et al., Cell 2019
・ALCHEMIST 2.0
・孫子の兵法・・・敵を知り己を知れば百戦して危うべからず
・実地臨床では、PD-L1発現状態によらず化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬併用療法が標準治療
・遺伝子プロファイリングテストはEGFR、ALK、ROS1検索で陰性が確認されたIV期肺腺癌に適応を限っている

○Abst. #AJS 1-3: Precision Oncology in Clinical Practice in Japan
・OncoPrime in Kyoto University, 33/264（12.5%） cases habe been treated based on genetic profiling, and administered molecular targeted therapies.
・genetic profiling tests approved by Japanese government for reimbursement
Oncoguide NCC Oncopanel
Foundation One
・genetic profilingは、結果を解釈して患者に伝えるまでの経過に対して保険償還される（途中で患者が死亡したら償還されない）ので、かかったコストを回収するためには、検査結果が出てくると予想される期間内は確実に生きているような患者をセレクトしなければならない
・Andrew et al., J Clin Oncol Precision Med 2018
75.6% of oncologists would like to use genetic profiling initially for decision making.
・genetic profilingの結果がどの程度活かされているのか
　MD Anderson Cancer Center
臨床試験に参加した患者　11%
薬物を適用外使用した患者　23%
　国立がん研究センター中央病院
　　臨床試験に参加した患者　8%
　　薬物を適用外使用した患者　2%
　　保険適用の治療を受けた患者　3%
　Johns Hopkins University
　　臨床試験に参加した患者　2.6%
　　薬物を適用外使用した患者　24%
　京都大学
　　臨床試験に参加した患者　1%
　　薬物を適用外使用した患者　11.4%
・Guardant 360が今年か来年には保険償還されそう

○Abst. #AJS 1-4：National Cancer Genomic Medicine Platform in Japan
・参考資料：https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2018/0601/
・がんゲノム医療中隔拠点病院を11施設指定した
　北海道大学医学部附属病院
　東北大学医学部附属病院
　東京大学医学部附属病院
　慶應義塾大学医学部附属病院
　名古屋大学医学部附属病院
　京都大学医学部附属病院
　大阪大学医学部附属病院
　岡山大学医学部附属病院
　九州大学医学部附属病院
　国立がん研究センター中央病院
　国立がん研究センター東病院
・これら11施設に紐付ける形で、がんゲノム医療連携病院を156施設指定した
→当初の100施設から拡充した
・がんゲノム情報管理センター（Center of Cancer Genomics and Advanced Therapeutics, C-CAT）を国立がん研究センター内に開設した
・C-CATは、遺伝子プロファイリング検査（Oncopanel NCC Oncoguide）を受託する理研ジェネシスから解析した生データを受け取り、データベースに登録、個々の患者に関連するデータを整理して、各施設にフィードバックする（そのため、解析データは理研ジェネシスとC-CATから別々に各施設に届く）
・C-CATは、データ供与について同意が得られた患者の臨床データを各施設から吸い上げて、遺伝子解析データと併せてデータベース管理する
・データベースに集積されたデータは、
１）AIで分析し、新規治療開発に活かす
２）薬剤の適応外使用やコンパッショネートユースを模索する
３）Cancer Knowledge DataBase（CKDB）として活用する
CKDB1：臨床試験データベース、クローズドアクセス
CKDB2：実地臨床データベース、オープンアクセス
・C-CATが管理するデータは、海外の製薬会社からの臨床試験オファーを引き寄せることになるだろう

  

　うまく分類できないので、とりあえず書き付ける。

＜ongoing studies of osimertinib＞
・WJOG9717L: osimertinib+Bevacizumab, phase II
・TORG1833: osimertinib+Ramcirumab, phase II
・CheckMate-722: osimertinib+Nivolumab+Chemotherapy, phase III
・KEYNOTE-789: osimertinib+Pembrolizumab+Chemotherapy, phase III

＜Bevacizumab can prolong PFS, but not OS＞
・ECOG-ACRIN 5508 study
・AVAPERL
・POINT-BREAK
・WJOG5610L (COMPASS)
→How about WJOG11518L: CBDCA+PEM+Atezorizumab+Bevacizumab?

＜Pembrolizumab for Elderly＞
　Nosaki et al., ELCC 2019  

過去の記事は以下から参照
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e954152.html


ASCO annual meeting 2019
Abst. #9000

日本臨床腫瘍学会年次総会 2019
Abst. #PS1-2

・非小細胞肺癌において、EGFR遺伝子変異陽性となる患者の割合は欧米では10－20%、アジア人では40－60%とされている
・EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌患者にEGFR阻害薬を使用しても、耐性化が起こる
・他の抗腫瘍薬との併用療法が報告されている
　NEJ-026試験：エルロチニブ＋ベバシズマブ　第III相試験
　　Saito et al., Lancet Oncol 625-635, 2019
　NEJ-009試験：ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド　第III相試験
　　ASCO 2019でも取り扱われた
・ベバシズマブは抗VEGF抗体、ラムシルマブは抗VEGF-R2抗体
・RELAY試験はグローバル第III相臨床試験
・対象患者はIV期の非小細胞肺癌、EGFR遺伝子変異（エクソン19 / 21）陽性、PS 0-1
・除外基準はT790M変異陽性、EGFR阻害薬や化学療法の治療歴あり、脳転移あり
・試験治療群（ER群）はエルロチニブ 150mg/日連日服用＋2週ごとにラムシルマブ10mg/kgを点滴
・対照群（E群）はエルロチニブ150mg/日連日服用
・割付調整因子はEGFR遺伝子変異タイプ（エクソン19 vs 21）、性別（女性 vs 男性）、地域（東アジア vs その他）、EGFR検査法（テラスクリーン/コバス vs その他）
・主要評価項目は無増悪生存期間
・13ヶ国、100施設から患者を集積
・2016年01月から2018年02月まで患者登録
・データカットオフは2019年02月14日
・追跡期間中央値は20.7ヶ月
・RE群に224人、E群に225人を割付
・アジア人が全体の77%
・IV期の患者が約85%、術後再発が約15%
・エクソン19が55%、エクソン21が45%
・無増悪生存期間中央値はRE群で19.4ヶ月、E群で12.4ヶ月、ハザード比は0.591、95%信頼区間は0.461-0.760）、ｐ＜0.0001で、RE群が有意に無増悪生存期間を改善した
・エクソン19の患者群において、無増悪生存期間中央値はRE群で19.6ヶ月、E群で12.5ヶ月、ハザード比は0.651、95%信頼区間は0.469-0.903）
・エクソン21の患者群において、無増悪生存期間中央値はRE群で19.4ヶ月、E群で11.2ヶ月、ハザード比は0.618、95%信頼区間は0.437-0.874）、ｐ＜0.0001
・奏効割合はRE群で76%（71-82）、E群で75%（69-80）
・全生存期間は両群とも中央値未到達、1年生存割合はRE群で83%、E群で81%、ハザード比は0.832（0.532-1.303）
・Guardant360 liquid biopsyを用いて、治療開始前に1回、病勢進行後30日以内にもう1回EGFR検索を行い、T790M出現の有無を調べた
・T790M変異は治療開始前には全例認めなかった
・病勢進行後のT790M出現頻度は、RE群で43％（19/44）、E群で47%（35/75）、p値は0.849で有意差を認めなかった
・治療関連死は認めなかった
・出血性合併症はRE群の55%、E群の26%に認めた
・65歳未満（HR 0.534; 0.382-0.745）、 喫煙者（HR 0.579; 0.373-0.899）、エクソン21変異（HR 0.618; 0.437-0.874）のサブグループではより有望な結果が得られた
・総計446人の参加患者のうち、336人（75%）は東アジア人で、内訳は日本人211人、台湾人56人、韓国人54人、香港人15人だった








  

　2019年日本臨床腫瘍学会が京都で開催されており、私も参加している。
　見聞録は後に記載するが、まずは京都アニメーション社屋の火災で犠牲になった（現時点で）33人の方々にお悔やみを申し上げたい。
　悪性腫瘍と戦う患者さんを少しでも支えたいと皆が集まって真剣に議論している同じ地域で、同じときに、短時間で多くの方々の命が失われたことはとても辛い。

　今回のNEOSTAR試験では、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法がエンドポイントを達成したにも拘らず、その後の開発は続けないという決断がなされたようだ。
　どんな事情があったんだろう。
　これが医師主導臨床試験なら、余程の事情がなければ臨床試験立案者は納得しないだろう。



ASCO 2019
Abst. #8504
Neoadjuvant nivolumab(N) or nivolumab plus ipilimumab(NI) for resectable non-small cell lung cancer(NSCLC): clinical and correlative results from the NEOSTAR study

・術前化学療法により、切除後病巣に占める腫瘍細胞の割合が10%以下であること（major pathologic response)が、術前化学療法の効果を測る上での有用な代替エンドポイントであることが知られている
→Pataer A et al., J Thorac Oncol 2012
・免疫チェックポイント阻害薬の術前療法によるMPR患者の割合は、単剤であれば22-45％、化学療法との併用であれば50-83％程度見込めることが知られている
→Forde P et al., N Engl J Med 2018
Oezkan F et al., ASCO-SITC 2019
Provencio M et al., ASCO 2019
Shu C et al., ASCO 2018
・I-IIIA期の非小細胞肺癌患者を対象に、ニボルマブ単剤療法群（N）とニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群（NI）に1:1の割合で無作為に割り付けた
・3コースの治療施行後に手術を行った
・手術後は、標準的な治療（必要に応じて術後補助化学療法）を行った
・主要評価項目はMPRとなった患者の割合とした
・第II相試験のデザインとし、22人集積して6人以上がMPRを達成（MPR割合≧27.3%）していたら有効と判定することにした
・44人を集積し、N群に23人、NI群に21人が割り付けられた
・プロトコール治療を完遂したのは全体44人のうち41人（93%）、N群23人のうち22人（96%）、NI群21人のうち19人（90%）だった
・手術ができたのは全体44人のうち39人（89%）、N群23人のうち22人（96%）NI群21人のうち17人（81%）だった
・術後にプラチナ併用術後補助化学療法を受けたのは、全体44人のうち22人（50％）、N群23人のうち13人（57％）、NI群21人のうち9人（43％）だった
・術後に補助放射線療法を受けたのは、全体44人のうち9人（20%）、N群23人のうち3人（13％）、NI群21人のうち6人（29％）だった
・MPR割合は、全体で25％、N群の17％、NI群の33％で、NI群では主要評価項目を達成した
・NI群では、CD3陽性の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が増加した
・NI群では、メモリーT細胞（CD8+/CD103+, CD4+/CD28+）が増加した
・だけど、なぜかNI群の開発は2018年12月時点で中止された
・現在進行中の術前免疫チェックポイント阻害薬関連第III相臨床試験
　CheckMate-816試験：ニボルマブ＋プラチナ併用化学療法
　KEYNOTE-617試験：ペンブロリズマブ＋プラチナ併用化学療法
　Impower-030試験：アテゾリズマブ＋プラチナ併用化学療法
　AEGEAN試験：デュルバルマブ＋プラチナ併用化学療法
・免疫チェックポイント阻害薬が効かない遺伝子変異が報告されている（Abst. #102）
　STK-11 mutation
　LKB1 mutation
　KEAP1 mutation
  

ASCO 2019
Abst. #8503
Neoadjuvant Atezolizumab in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC): Interim Analysis and Biomarker Data From a Multicenter Study (LCMC3)

・LCMC3は切除可能なIB期、II期、IIIA期、一部のIIIB期の未治療非小細胞肺癌患者を対象とした第II相試験で、予定集積患者数は180人である

・今回は101人集積時点での結果を報告する
・46%はIIIA / IIIB期だった
・101人のうち、手術を受けたのは90人
・90人のうち、評価対象となったのは84人
・84人のうち、EGFR/ALK陰性もしくは不明だったのは77人

・77人のうち、切除病巣のうち腫瘍細胞が占めていた割合が10%以下だったのは15人（19%）、腫瘍細胞が認められなかった（消失していた）のは4人（5%）だった

・77人のうち、腫瘍細胞が占める割合が50%以下だったのは38人（49%）
・3人は術前に間質性肺炎を発症した
・早期PDとなった患者はいなかった
・効果予測因子は今のところ分かっていない
・2019年5月6日までの段階で、151人は集積完了している
・第III相試験としてIMpower030試験が進行中である  

　免疫チェックポイント阻害薬が効きにくい"cold tumor"をCAR-T療法の力を借りて"hot tumor"にする・・・。
　CAR-Tが火をつけるわけですね。

ASCO 2019
Abst.#2511
Regional delivery of mesothelin-targeted CAR T cells for pleural cancers: safety and preliminary efficacy in combination with anti-PD-1 agent

・キメラ抗原受容体（Chimeric antigen receptor, CAR）産生T細胞を用いたCAR-T療法は、血液腫瘍の領域で既に実用化されている
→ノバルティス社のHPより：https://www.novartis.co.jp/innovation/car-t
・CAR-T療法は、固形癌治療の領域でも研究が進みつつある
・悪性胸膜中皮腫は難治性悪性腫瘍のひとつである
・現在の初回標準化学療法であるシスプラチン＋ペメトレキセド併用療養がFDAにより承認されたのは2,003年まで遡り、従来の治療に比べて3ヶ月間全生存期間と無増悪生存期間を延長した（Vogelzang et al., J Clin Oncol 2003）
・二次治療として免疫チェックポイント阻害薬の臨床試験（IB-II相試験）がいくつか報告されており（KEYNOTE-028, JAVELIN, MAPS2, INITIATE etc.）、奏効割合は9-29%、無増悪生存期間中央値は3.9-6.2ヶ月、全生存期間中央値は10.7-18ヶ月と報告されている
→日本では、ニボルマブ単剤療法が二次治療として承認されている
・一般に悪性胸膜中皮腫は、PD-L1発現もtumor mutational burdenも乏しい" cold tumor"とされている（M Yarchovan et al., JCI Insight 2019）
・mesothelinは細胞表面蛋白で、悪性胸膜中皮腫細胞の85-90%に、肺癌細胞の60-65%に発現している（Morello A et al., Cancer Discov 2016）
・第2世代のCARを発現させたT細胞を胸腔内に投与したところ、胸腔内のみならず循環血中でも確認された
・27人の患者を対象に（悪性胸膜中皮腫25人、肺癌胸膜転移1人、乳癌胸膜転移1人）、mesothelinを標的分子としたCAR-T療法の第I相試験を行った
・全体の37%が、過去に3レジメン以上の薬物療法を受けていた
・PD-L1発現状況（TPS）は、1人が80%、1人が30%、2人が5%、1人が1%、2人が不明、その他（20人）は0%だった
・コホート2-8（計24人で、そのうち23人は悪性胸膜中皮腫患者）の患者は、シクロフォスファミドによる前治療を施された
・CAR-T細胞は、胸腔カテーテルを介して、あるいはCTガイド下胸腔穿刺を介して胸腔内に投与された
・Grade 2以上の有害事象は認められなかった
・神経毒性やサイトカイン放出症候群は確認されなかった
・NCCNガイドラインにおいて、悪性胸膜中皮腫の二次治療として免疫チェックポイント阻害薬が推奨されていることもあり、27人中の22人は抗PD-1抗体の投与を受けていた
・抗PD-1抗体使用後に2人の患者が呼吸困難を訴え、一人は抗IL-6抗体とステロイド併用で、一人はステロイド単独で治療した
・全体の奏効割合は41%（11/27）だった
・シクロフォスファミドによる前治療を受け、CAR-T細胞療法と少なくとも3コースの抗PD-1抗体治療をして、3ヶ月間以上の経過観察ができた悪性胸膜中皮腫の患者（16人）に限って言えば、奏効割合は63%（10/16）だった
・今回の臨床試験において、上皮型悪性胸膜中皮腫の患者23人に限って言えば6ヶ月生存割合は90%、1年生存割合は74%だった
・今回の臨床試験において、上記の16人に限って言えば、6ヶ月生存割合は100%、1年生存割合は80%だった
・完全奏効に至った患者も2人いた  

　KRASといえば、免疫チェックポイント阻害薬の効果予測因子の一つである（と私は勝手に考えている）。
　記事としては見つけられなかったが、ニボルマブの効果予測因子としてKRAS遺伝子変異が役に立つとの報告を何かの研究会で聞いたことがある。

　今回はKRASそのものをターゲットとした分子標的薬の話。
　過去の苦い経験を踏まえると、大規模臨床試験の結果を見届けるまではコメントしがたい。
　また、KRASはドライバー遺伝子変異と言うよりも、多段階発癌の過程で出てくる多数の遺伝子変異のうちの一つ、という印象の方が個人的には強い。




ASCO 2019 abst.#3003
Phase 1 Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics (PK) and Efficacy of AMG 510 , a Novel Small Molecule KRAS G 12 C Inhibitor, in Advanced Solid Tumors

・RASは古くから知られている発がん関連遺伝子異常だが、治療標的としての開発は困難とされてきた
　例えば、KRAS遺伝子変異陽性者を対象としたSelumetinibの臨床試験はこんな感じ
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e646669.html
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e898929.html
・KRAS G12Cは非小細胞肺癌においては最も頻度の高いKRAS遺伝子変異で、肺癌患者の13%で認められるとされる
・がん全体の30%でRAS遺伝子変異を認める
・AMG510はGDP結合型KRASに会合する分子標的薬
・2018年に開始した第I相臨床試験が、早くもASCO 2019で報告された

・対象は標準治療をやりつくした進行固形癌の患者で、脳転移を有する患者は除外した
・第I相試験で、参加した患者は35人、うち14人が非小細胞肺癌、19人が結腸癌、残りは膵癌
・毒性は軽微で、用量制限毒性には至らなかった
・非小細胞肺癌では2人が奏効し、2人ともに濃厚な過去治療歴を有していた
・現時点で効果判定対象となった非小細胞肺癌患者10人のうち5人が奏効しており、奏効割合は50%
・まだほとんどの患者が治療を継続している
・肺癌の患者においては、低用量でも有効性が確認されている

  

〇免疫チェックポイントの標的分子がさまざまある中で、なぜCD28は開発対象から外れたのか
・CD28は正常人のナイーブＴ細胞にも発現している
→CD28を標的とした治療薬を開発すると、毒性が強すぎて（正常細胞が影響を受けすぎて）薬として使えない

〇PD-L1、PD-L2の下流のシグナル伝達系は今のところよく分かっていない

〇PD-1 / PD-L1の会合により、T細胞側でCD28が不活化される

〇CD80とPD-L1が抗原提示細胞上で会合すると、T細胞のCD28が不活化される

〇想定される免疫チェックポイント阻害薬耐性機序
・がん特異抗原の不足
・抗原提示細胞の処理能力低下
・T細胞の浸潤活性低下
・インターフェロンのシグナル伝達系機能低下
・代謝、炎症、低酸素環境の変化
・制御性T細胞、MDSC、M2マクロファージの関与
・LAG3、TIM3、TIGITなど他の免疫チェックポイントとの相互作用

〇免疫チェックポイント阻害薬が絡んだ併用療法の開発
・免疫チェックポイント阻害薬＋免疫チェックポイント阻害薬：イピリムマブ＋ニボルマブが悪性黒色腫、腎細胞癌では実地臨床導入済み
・免疫チェックポイント阻害薬＋免疫賦活薬：腫瘍溶解ウイルス、T細胞受容体作動薬、ナチュラルキラー細胞賦活薬など
・免疫チェックポイント阻害薬＋化学療法：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳がんでは実地臨床導入済み
・免疫チェックポイント阻害薬＋分子標的薬：抗VEGF抗体との併用で、腎細胞癌で実地臨床導入済み
・免疫チェックポイント阻害薬＋代謝拮抗薬
・免疫チェックポイント阻害薬＋エピジェネティック製剤
・免疫チェックポイント阻害薬＋放射線治療：非小細胞肺癌でデュルバルマブが実地臨床導入済み
・免疫チェックポイント阻害薬＋CAR-T療法

  

2019年　日本呼吸器内視鏡学会総会

　最近の学会では、アジアの先生方をお招きして講演をして頂く機会が増えている。
　今回はインドネシアの先生からのご発表。
　以前日本でも研修をされて、現在はインドネシアの医療を前に進めるために奮闘しておられるとのこと。
　総人口で中国、インド、米国に次いで世界第4位に位置付けられているインドネシア。
　いろいろと、日本の医療事情とは異なるようす。


Diagnostic and Management of Thoracic Oncology in Indonesia in the era of Indonesian Universal Health Coverage

・インドの総人口は262,000,000人で、世界第4位
・17,774ヶの島で構成されていて、3つの標準時が設定されている
・300の人種が内在し、730の言語が話されている
・GDPは年に5.6%の率で成長し続けている
・喫煙率は成人男性で67.4％、成人女性で4.5％、全体で36.1%
→女性の喫煙率は日本より低い
・タバコ生産で生計を立てている人が全体の11.5%もいる
・人口の75%は国民健康保険の対象となっている
・医療コストは破滅的なレベルに達している
→全医療費に占める循環器系疾患治療費の割合は9.6％
　全医療費に占めるがん治療費の割合は3.3％
・免疫チェックポイント阻害薬（PD-L1検査も含めて）、ALK阻害薬、オシメルチニブ、ベバシズマブは保険適用外  

　2019/06/21のウェブ講演会。
　肺癌領域では巨頭として知られる大阪の先生と和歌山の先生がASCO2019の話題について談義を繰り広げていた。
　司会をして若手にしゃべらせる、というわけではなく、巨頭同士がトピックスについて簡単にまとめて、あとは思い付きのままにしゃべるという内容。
　制作主体が検査会社や製薬会社でなかったためか、見解が偏っておらず、とても好感が持てた。

　ここでは細かい話は抜きにして、どんな話題が取り上げられていたかを箇条書きで。
　チャンスがあれば、別記事で個別の内容を扱う。



・RELAY study: EGFR遺伝子変異陽性の非扁平・非小細胞肺癌に対するエルロチニブ＋ラムシルマブの第III相試験
　脳転移を有する患者は除外されていた

・インドのTATA hospitalが実施したEGFR遺伝子変異陽性肺がんに対するゲフィチニブ＋化学療法併用の第III相試験

・KEYNOTE-001試験の長期フォローアップ

・KEYNOTE-189試験
　クロスオーバー割合は実に91%に及ぶが、それでも生存期間に差が出ている
　化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬併用療法の方が、免疫チェックポイント阻害薬単剤の治療よりも病勢進行割合が低い、ハザード比がよい
　PD-L1発現別のハザード比にあまり差が出ていない

・ECOG-ACRIN 5508 study

・COMPASS study

・KRAS遺伝子変異陽性（G12C）に対する分子標的薬
　タバコ発がんには、G→C変異が多い

・MET14skipping mutation

・JIPANG study：術後補助化学療法としてのシスプラチン＋ペメトレキセド併用療法 vs シスプラチン＋ビノレルビン併用療法
　主要評価項目の無増悪生存期間について、negative studyに終わった
　米国では既に実臨床として普及している

・WJOG IMPACT study：EGFR遺伝子変異陽性肺がんに対する術後補助化学療法としてのゲフィチニブ　第III相試験
　結果が出てくるまでには、まだまだ時間がかかりそう  

2019年　日本呼吸器内視鏡学会総会

＜肺癌診療に求められる検査/検体取り扱いについて＞
・提出検体に占める腫瘍細胞の割合は30%以上が求められる
・2019/06/01に承認された遺伝子診断パネル
1）Oncomine
　保険点数は11,700点＝自由診療なら117,000円
　用途はコンパニオン診断のみ
　実際には、46遺伝子について検索をする
　研究目的で医師の申請があれば、46遺伝子全てについての結果を得られる
　通常報告ではEGFR T790M変異が確認できない
　→EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺癌の初回標準治療がオシメルチニブとなった今ではあまり影響はなさそう
　EGFR C797S変異も検出可能
　国内全ての施設で利用可能
　SRLが受注し国内で検査
　細胞診検体でも受注可能
　結果が返ってくるまでの期間は11-14日間
　→結果を急いで確認したい場合には、従来の検査法も選択肢
2) Foundation One
　保険点数は個別の遺伝子変異検査に認められた点数の積算で算出
　コンパニオン診断、遺伝子プロファイリングいずれも可能
　一旦試料を米国に送るので、結果が返ってくるまでに時間がかかる
　5mm×5mm＝25m㎡の検体提出が求められる
　→経気管支肺生検やCTガイド下針生検の検体では事実上不可能なサイズ
3) Oncoguide-NCC Oncopanel
　遺伝子プロファイリングのみで、コンパニオン診断としては認可なし
　次世代シーケンサー検索によって見つかった結果を専門化パネルで議論し、その結果に基づく、という形であれば、結果をコンパニオン診断で確認する作業は不要
　→結果を実地臨床に反映させるには専門化パネルでの議論が必須

・骨転移巣を生検し、脱灰処理をする場合には遺伝子検査には不適
・細胞診検体をできるだけ活用したい
→生食浮遊液として採取の後、遠心にかけてペレットとして保存する
・Sakakibara et al, Clin Lung Cancer 2019
　ALK融合遺伝子陽性の進行非小細胞肺癌に対し、治療経過中にOncomineで検索
　クリゾチニブ→アレクチニブ→クリゾチニブ→アレクチニブ→ロルラチニブ
　EML4-ALK variant2とともに、G1269A ゲートキーパー変異が新たに見つかった
　G1269Aの浸透率は36%だった→提出された検体に含まれる腫瘍細胞の36%がG1269A変異を有していた（VAF, variant allele frequency=36%）
  

　出典不明。
　ASCO2019だったかしら。

　repotrectinibは次世代型のチロシンキナーゼ阻害薬で、ROS1、TRK、ALK各融合遺伝子に対して選択性を持つように創薬された。前臨床試験において、repotrectinibはとりわけROS1融合遺伝子耐性変異（G2032Rを含む）に対する強固な活性を示すことが分かった。ROS1 / NTRK1-3 / ALK融合遺伝子陽性、チロシンキナーゼ未治療もしくは既治療の進行固形癌の患者を対象とした、第I / II相の用量漸増試験（TRIDENT-1試験）が計画され、主要評価項目には最大耐用量、第II相試験における推奨用量、奏効割合が含まれた。参加した83人の固形癌患者のうち、ROS1陽性非小細胞肺癌患者は33人だった。全ての患者は初期用量40mg、最大で400mgの1日量を服用した。
　ROS1陽性、TKI未治療の非小細胞肺癌患者において、repotrectinibの奏効割合は82%、repotrectinib 160mg/日以上を服用した患者の奏効割合は83%だった。頭蓋内病変の奏効割合は100%だった。
　TKI既治療の患者においても、同様の有効性を認めた。少なくとも1種のTKIによる治療経験がある患者4人のうち3人でベースラインからの腫瘍縮小を認めた。既往のTKI治療が1レジメンのみの患者18人では、奏効割合は39%だった。こうした患者において、repotrectinib 160mg/日以上を服用した患者の奏効割合は55%だった。頭蓋内病変の奏効割合は75%だった。興味深いことに、クリゾチニブによる治療歴がある患者5人はみなG2032R変異を有しており、5人共にrepotrectinibによる腫瘍縮小を認めた。
　ほとんどの有害事象は対処可能で軽微（Grade 1-2）なものだった。4件の用量制限毒性（Grade 3の呼吸困難/低酸素血症、Grade 2-3のめまい）を認め、12件で治療関連有害事象による投与量減量が必要だったが、最大耐用量はいまだ明らかでない。
  

2019年　日本呼吸器内視鏡学会総会

＜Use of Robotic Bronchoscopy to diagnose solitary pulmonary nodules＞
　オーストラリアの先生がご発表。
　もはや、経気管支肺生検は、気管支鏡を握らなくてもできるところまで来つつある。
　学会から帰ってきてHPを覗いてみたが、もはや完全にビデオゲームの世界だ。
　今回の演者が紹介したのはION endoluminal system。
　予め撮影しておいたCTから再構成したナビゲーションをもとに、標的病変への気管支をたどる。
　カメラ、エコープローブ、生検・細胞診用デバイスを通せる、全長にセンサーを配置したカテーテルをガイドを見ながら挿入する。
　気管支鏡では難しい複雑な屈曲もカテーテルなら可能で、患者の体動や呼吸運動を補正しながら、一番適切な位置から病変にアプローチできる。
　よいシステムだと思うけど、果たしてここまでのシステムが現場に必要かどうかは疑問が残る。

・The Monarch system（with ElectroMagnetic Navivation）
　公式HP：https://www.aurishealth.com/monarch-platform
　Chen et al., Ann Thorac Surg 2018, 293-297
　Jose R et al., Bronchol Intervent Pulmonol, July 2018

・ION endoluminal system
　公式HP：https://www.intuitive.com/en-us/products-and-services/ion
　You tube 動画：https://www.youtube.com/watch?v=Q3M7PmuCA0M
　Fielding et al., Respiration, in press 2019
対象患者数　30人
　年齢 61.8±12.1歳
　病巣の平均サイズ　14.8mm
　平均検査時間　63.0±24.4分
　病巣到達時のEBUSによる的中率　96.7%
　悪性腫瘍と診断された患者数　16人（53%）
  

2019年　第59回日本呼吸器学会備忘録

＜EGFR遺伝子変異陽性の高齢者肺癌に対するアファチニブ療法の第III相試験（埼玉）＞
・アファチニブ30mg/日を開始容量とした
・主要評価項目は無増悪生存期間、副次評価項目は奏効割合と全生存期間とした
・適格基準は
　非小細胞・非扁平上皮進行肺癌と診断されている
　EGFR遺伝子変異陽性
　PS 0-2
　年齢70歳以上
　未治療
・10ヶ所の医療施設が参加
・対象となった患者は40人
　男性13人、女性27人
　年齢中央値　77歳（70歳－85歳）
　PS 0 / 1 / 2...18 / 21 / 1
　III期 / IV期 / 術後再発...0 / 34 / 6
　全例が腺癌
　Ex19 / Ex21...22 / 18
・経過中に減量を要した患者　19人
・長期的に治療できている患者は早めに減量している
・無増悪生存期間中央値　12.9ヶ月（8.8-19.3）
・奏効割合　72.5%でCR 1人、PR 28人、SD 11人、PD 0人
・全生存期間中央値　未到達
・薬剤性肺障害は3人（7.5%）に発生
・治療関連死は2人（5%）に発生
・病勢進行後にOsimertinibを使用した患者が6人、化学療法を行った患者が16人

＜EGFR遺伝子変異陽性の高齢者肺癌に対するアファチニブ療法の第III相試験（北海道）＞
・適格基準は
　75歳以上
　PS 0-1
　III期、IV期、術後再発の非小細胞非扁平上皮肺癌
　Ex19 / Ex 21
　アファチニブは30mg/日から開始し、必要に応じて20mg/日、20mg隔日と減量する
・主要評価項目は奏効割合
・副次評価項目は病勢コントロール割合、無増悪生存期間、全生存期間、有害事象、PK/PD、QoL
・35人の患者が参加
・年齢中央値　79歳（75－92）
・男性 / 女性　8 / 27
・PS 0 / 1　8 / 27
・非喫煙者 / 喫煙者　25 / 10
・腺癌 / 非腺癌　30 / 5
・Ex 19 / Ex 21 / その他　15 / 19 / 1
・奏効割合は80%で、CR 0人、PR 28人、SD 4人、PD 1人
・病勢コントロール割合は91.4%
・無増悪生存期間中央値は16.3ヶ月
・全生存期間中央値は未到達（95%信頼区間は20.8ヶ月以上）
・薬剤性肺障害で投与中止となった患者は3人（8.6%）

＜初回治療でEGFR阻害薬を使用し、病勢進行となり、T790M陰性だった患者へアファチニブを投与する第II相試験（岡山）＞
・適格基準は
　20歳以上
　PS 0-1
　病勢進行後の再生検によりEx19 / Ex 21陽性が確認され、かつT790陰性
　プラチナ併用化学療法の治療歴がある
　初回治療時のEGFR阻害薬が6ヶ月間以上有効だった
・主要評価項目は無増悪生存期間
・副次評価項目は奏効割合、病勢コントロール割合、全生存期間、有害事象
・参加した患者は12人
・年齢中央値　68歳（52-86）
・男性 / 女性　3 / 9
・PS 0 / 1　3 / 9
・全例が腺癌
・Ex19 / 21　7 /5
・前治療　ゲフィチニブ / エルロチニブ / アファチニブ　7 / 4 / 1
・前治療EGFR阻害薬の効果 PR / SD　9 / 3
・前治療EGFR阻害薬の治療継続期間中央値　23.2ヶ月
・前治療EGFR阻害薬中止からの期間中央値　9.6ヶ月
・奏効割合は17%で、PR 2人、SD 8人
・病勢コントロール割合は83%
・無増悪生存期間中央値は4.2ヶ月（2.0-5.8）
・全生存期間中央値は11.6ヶ月（9.2-未到達）
・アファチニブの減量を要した患者は6人（30mgへ5人、20mgへ1人）  

2019年　第59回日本呼吸器学会備忘録

＜オシメルチニブ市販後使用成績調査＞

・予定された対象患者数は3,000人
・2nd line以降（EGFR遺伝子変異阻害薬による一次治療→病勢進行→その後の再生検でT790M陽性となった患者）の患者データ
・患者集積期間は1年間

・実際には3,629人を集積
・一部を除外し、安全性解析対象患者数3,578人、有効性解析対象患者数3,563人
・有害事象が報告されたのは2,079人（58.1%）
・有害事象による死亡が報告されたのは52人（1.5%）
・薬剤性肺障害は245人（6.8%）
・薬剤性肺障害による死亡は29人で、全体の0.8%、薬剤性肺障害の患者の11.8%、有害事象により死亡した患者の55.8%
・白血球減少が158人（4.4%）
・好中球減少が99人（2.8%）
・貧血が73人（2.0%）
・血小板減少が245人（6.8%）
・肝障害は212人（5.9%）
・QT延長は45人（1.3%）

・薬剤性肺障害発現までの期間中央値は63.0人（5-410日）
・薬剤性肺障害に関連する要因
　主要解析でひっかかったのは
　　ニボルマブによる前治療歴（オッズ比は2.84（1.98-4.07））
　　間質性肺炎の既往（オッズ比は3.51（2.10-5.87））
　感度解析でひっかかったのは
　　心嚢液貯留の有無
　　酸素投与の有無
・ニボルマブ治療終了からオシメルチニブ使用開始までの期間
　ILDを発症した患者の割合は、上記の期間が長くなるほど低下する傾向
　　ニボルマブ治療歴なし：5.7%
　　1ヶ月未満：27.8%
　　1－2ヶ月間：15.1%
　　2－3ヶ月間：11.8%
　　3－4ヶ月間：7.7%
　　4－5ヶ月間：10.5%
　　5－6ヶ月間：0%
　　6ヶ月間以上：3.2%

・薬剤性肺障害発症後の死亡リスク因子
　胸部放射線治療歴：オッズ比8.50（2.58-28）
　心疾患の既往：オッズ比3.23（1.02-7.88）
　手術歴：オッズ比2.65（1.11-6.32）

・薬剤性肺障害による死亡のリスク因子
　間質性肺炎の既往：オッズ比5.55
　心疾患の既往：4.54
　ニボルマブ前治療歴：4.02

・オシメルチニブの抗腫瘍効果：解析対象患者数は3,563人
　完全奏効：119人
　部分奏効：2373人
　病勢安定：598人
　奏効割合は69.9%、病勢コントロール割合は86.7%

・FLAURAの日本人集団の薬剤性肺障害は、これまでのところは2nd lineにおける実態とあまりかわりなさそう  

2019年　第59回日本呼吸器学会備忘録

・とにかくドライバー遺伝子変異検索にはやたらと手がかかる
　EGFR遺伝子変異　realtime PCR 要プレパラート5枚
　ALK融合遺伝子　　FISH or 免疫染色　要プレパラート3枚＋4枚
　ROS1融合遺伝子　RT-PCR　要プレパラート5枚
　BRAF遺伝子変異　次世代シーケンサー　要プレパラート9枚
　PD-L1　免疫染色　要プレパラート9枚
　ぜーんぶあわせて、計30枚

・ターゲットシーケンス解析
　次世代シーケンサーを用いたパネル検査

・Oncomine Dx target test（Thermofischer scientific）
　もともと、BRAFでは承認されていた
　2019年02月26日に追加承認取得、EGFR、ALK、ROS1についても認められたが、EGFR-T790Mは認められず
　米国ではBRAF、ROS1、EGFRの3種のみが対象
　2019年06月01日から日本国内どの医療機関でも適応可能となった

・Foundation One
　米国ではEGFR、ALK、BRAFに対して適応取得
　ターゲットとなる遺伝子異常は340種、コンパニオン診断として役立てられるのはEGFR、ALKのみ
　薬事承認済みで、2019年06月01日から適用可能となったが、施行できる施設は限られる

・Oncoguide NCC Oncopanel
国立がん研究センターが開発、受注する
　コンパニオン診断としては承認されていない

・コンパニオン診断とプロファイル診断
　コンパニオン診断：実臨床に役立てることが出来る遺伝子情報
　プロファイル診断：主に研究、非標準的治療の目的で検索する遺伝子情報、一部はコンパニオン的要素を含む

・liquid biopsy
　Guardant 360
　Foundation One Liquid
　  

2019年　第59回日本呼吸器学会備忘録

　ゲノム医療の話題が多い今日この頃だが、そもそも肺癌という診断は、病理診断に基づいている。
　病理医の先生がいないと、我々の診療は入り口にすら立てないのだ。
　全国の病理医の先生にお願いしたアンケート調査の結果から。

・肺癌病理、炎症性肺疾患の病理は、複雑化・煩雑化した
・呼吸器学会認定施設に所属する病理医にアンケート調査を行った
・702施設に依頼をして、94施設（13.2%）から回答を得た

・呼吸器病理医の業務は増加している
・呼吸器病理は人手不足
・そもそも病理医が少ない
・とにかく業務が増えた
・専門性が高くなった
・非腫瘍性疾患を教育できる病理医が不足している
・教育システムがない
・臨床医とのコミュニケーションがない
・呼吸器病理医を大いに増やしたい（50%）、少し増やしたい（40%）
・呼吸器病理医は増えていない（80%）、少し増えている（15%）
・提出される検体が小さい・少ない
・治療に結びつきにくい
・臨床医の興味が病理に向かない
・病理医のニーズは呼吸器病理医よりも一般病理医のほうに高い
・呼吸器病理の分野で教授を目指す人がいない
・呼吸器病理医へのコンサルト：50%はあまりないと回答、30%は少し増えていると回答