2015年05月28日
急性呼吸促迫症候群（ARDS）の治療 up to date
今日のお話は肺がん診療とはあまり関係ない内容なので、興味のない方はご遠慮ください。
昨夜、別府市内で急性呼吸促迫症候群（ARDS）の治療に関する講演会があり、参加してきました。
ARDSとは、簡単に行ってしまえば急性（電撃性、と言ってもいいかも知れません）に発症、進行する、極めて重篤な呼吸不全状態の総称です。
敗血症や重症の誤嚥性肺炎など、背景になる疾患はさまざまですが、ARDSそのものが集中治療を要する病態で、治療の考え方も一般内科医と専門家では天と地ほど違います。
以下、心に残ったことを箇条書きにして残します。
・２０１２年にARDSの定義がかわった（The Berlin Definition, JAMA 2012）
・１週間以内の急性発症例を対象にすると定義された
・心不全や輸液過剰負荷では説明できない急性呼吸不全
・従来の急性肺障害（Acute Lung Injury, ALI）という概念がなくなった
・酸素化の定義は、PEEP>5の状態で評価する（つまり、なんらかの陽圧換気下でないと診断基準を満たせない）
・P/F ratio<300をmild, P/F ratio <200をmoderate, P/F ratio 100をsevereと定義する。
・剖検でDADが確認される割合は、mildで12%, moderateで40%, severeで58%（AJRCCP 2013,761-767 / JAMA 2012）
・死亡率はmildで20%, moderateで41%, severeで52%
・診断後治療を開始して、診断から７日目以降もARDSの定義を満たす場合、組織像がDADである確率は58%
・腹臥位治療を考慮
・筋弛緩薬は使用するが、できるだけ短期間で
・換気条件はlow tidal（6ml/理想体重kg, 多くても10ml/理想体重kg以下）、high PEEP
・ECMOを使おう！
・不均等喚起による肺胞過伸展、ずり応力による虚脱肺の肺障害のこと
・肺胞過伸展を抑えるために・・・（これは従来通りの考え方ですね）
１）plateau圧は＜30cmH2O
２）１回換気量は少なめに
３）PEEPは高めに（>5cmH2O）
４）pressure control ventilationで
・新しい換気モードで有効性が示されたものはいまのところない
・ECMO（Extra corporeal membrane oxygenation）の有効性が世界的に認知されていて、severeな患者に適用しなかったら海外では「なんでECMO使わないの？なに考えてんの？」的な見方をされる
・人工呼吸管理自体が肺障害のみならず多臓器不全の原因となり得るため、ECMOを用いて肺を休める戦略が必要
（Pipeling JAMA 2010, 2521- / Slutsky NEJM 2013, 2126-2136 / Fan BMC medicine 2013, 85-）
・ECMO適用症例の末梢血には多分化能を有する骨髄前駆細胞が増加している（！）（AJRCCP 2010 226-237）
・全国的な枠組みで、ARDSに対するECMO利用を推進する取り組みが進んでいる－ECMO project, 九州では済生会熊本病院、大分大学病院、長崎大学病院、琉球大学病院なども参加）
・ARDSに対するステロイドは否定的な見解が多く、少なくとも発症１４日目以降の症例に対する新規処方、インフルエンザ肺炎を基礎疾患とするARDSに対しては禁忌と考えて良い
・済生会熊本病院内での検討では、ステロイドパルス療法は予後を悪化させていた
・微小血栓と多臓器不全のおはなし
・DICを合併したARDSは予後不良（Gando Critical Care 2013）
・急性期DIC診断基準で4点未満と4点以上では、30日死亡率（29% vs 48%）、60日死亡率（33% vs 59%）と差があった
・3点では60日死亡率62%、2点では60日死亡率26%で、4点未満でも予後不良な人は結構いた
・人工呼吸管理を要する敗血症患者さんに対するリコモジュリンが有効であるとの報告あり（Yamakawa et al）
・特発性肺線維症急性増悪に対するリコモジュリンの効果の報告（Isshiki, respiration 2015）
・マクロライドがDADに対して有効である（CHEST 2012）
・間質性肺炎急性増悪に対して、AZM注とニューキノロン注の効果を比較したところ、AZMの方が優れていた（Kawamura, respiration, 2015）
・ARDS 159例を剖検したところ、滲出期、増殖期、線維化期の病巣が混在していた（Thille Lancet Resp Med 2013）
・ARDSには２つの表現型がある（Lancet Resp Med 2014 611-620）
・APACHE II, SOFA scoreと予後が相関する
・・・おなかいっぱいです。
ECMOはともかくとして、ステロイドの使い方やAZM注の使い方は、自分の診療にも役立てられそうです。
昨夜、別府市内で急性呼吸促迫症候群（ARDS）の治療に関する講演会があり、参加してきました。
ARDSとは、簡単に行ってしまえば急性（電撃性、と言ってもいいかも知れません）に発症、進行する、極めて重篤な呼吸不全状態の総称です。
敗血症や重症の誤嚥性肺炎など、背景になる疾患はさまざまですが、ARDSそのものが集中治療を要する病態で、治療の考え方も一般内科医と専門家では天と地ほど違います。
以下、心に残ったことを箇条書きにして残します。
・２０１２年にARDSの定義がかわった（The Berlin Definition, JAMA 2012）
・１週間以内の急性発症例を対象にすると定義された
・心不全や輸液過剰負荷では説明できない急性呼吸不全
・従来の急性肺障害（Acute Lung Injury, ALI）という概念がなくなった
・酸素化の定義は、PEEP>5の状態で評価する（つまり、なんらかの陽圧換気下でないと診断基準を満たせない）
・P/F ratio<300をmild, P/F ratio <200をmoderate, P/F ratio 100をsevereと定義する。
・剖検でDADが確認される割合は、mildで12%, moderateで40%, severeで58%（AJRCCP 2013,761-767 / JAMA 2012）
・死亡率はmildで20%, moderateで41%, severeで52%
・診断後治療を開始して、診断から７日目以降もARDSの定義を満たす場合、組織像がDADである確率は58%
・腹臥位治療を考慮
・筋弛緩薬は使用するが、できるだけ短期間で
・換気条件はlow tidal（6ml/理想体重kg, 多くても10ml/理想体重kg以下）、high PEEP
・ECMOを使おう！
・不均等喚起による肺胞過伸展、ずり応力による虚脱肺の肺障害のこと
・肺胞過伸展を抑えるために・・・（これは従来通りの考え方ですね）
１）plateau圧は＜30cmH2O
２）１回換気量は少なめに
３）PEEPは高めに（>5cmH2O）
４）pressure control ventilationで
・新しい換気モードで有効性が示されたものはいまのところない
・ECMO（Extra corporeal membrane oxygenation）の有効性が世界的に認知されていて、severeな患者に適用しなかったら海外では「なんでECMO使わないの？なに考えてんの？」的な見方をされる
・人工呼吸管理自体が肺障害のみならず多臓器不全の原因となり得るため、ECMOを用いて肺を休める戦略が必要
（Pipeling JAMA 2010, 2521- / Slutsky NEJM 2013, 2126-2136 / Fan BMC medicine 2013, 85-）
・ECMO適用症例の末梢血には多分化能を有する骨髄前駆細胞が増加している（！）（AJRCCP 2010 226-237）
・全国的な枠組みで、ARDSに対するECMO利用を推進する取り組みが進んでいる－ECMO project, 九州では済生会熊本病院、大分大学病院、長崎大学病院、琉球大学病院なども参加）
・ARDSに対するステロイドは否定的な見解が多く、少なくとも発症１４日目以降の症例に対する新規処方、インフルエンザ肺炎を基礎疾患とするARDSに対しては禁忌と考えて良い
・済生会熊本病院内での検討では、ステロイドパルス療法は予後を悪化させていた
・微小血栓と多臓器不全のおはなし
・DICを合併したARDSは予後不良（Gando Critical Care 2013）
・急性期DIC診断基準で4点未満と4点以上では、30日死亡率（29% vs 48%）、60日死亡率（33% vs 59%）と差があった
・3点では60日死亡率62%、2点では60日死亡率26%で、4点未満でも予後不良な人は結構いた
・人工呼吸管理を要する敗血症患者さんに対するリコモジュリンが有効であるとの報告あり（Yamakawa et al）
・特発性肺線維症急性増悪に対するリコモジュリンの効果の報告（Isshiki, respiration 2015）
・マクロライドがDADに対して有効である（CHEST 2012）
・間質性肺炎急性増悪に対して、AZM注とニューキノロン注の効果を比較したところ、AZMの方が優れていた（Kawamura, respiration, 2015）
・ARDS 159例を剖検したところ、滲出期、増殖期、線維化期の病巣が混在していた（Thille Lancet Resp Med 2013）
・ARDSには２つの表現型がある（Lancet Resp Med 2014 611-620）
・APACHE II, SOFA scoreと予後が相関する
・・・おなかいっぱいです。
ECMOはともかくとして、ステロイドの使い方やAZM注の使い方は、自分の診療にも役立てられそうです。
2015年05月27日
アレクチニブ国内臨床試験のその後
いよいよ明後日、５月２９日から米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会が始まります。
毎年この時期になると、なんだか空気感がそわそわしてきます。
ぼんやりしてると、患者さんの方が情報を早く仕入れていたりします。
今日も病棟回診中、肺扁平上皮癌の患者さんが開いている週刊誌に、
「期待の新薬ニボルマブ！ＮＨＫが大特集！肺癌や悪性黒色腫に有効！」
なんて記事が載ってました。
まだ日本国内では、肺扁平上皮癌には使えません。
でもこれを見た患者さんは担当医に質問するでしょうし、担当医も困るでしょうね。
そんなわけで、発表の要約はすでにASCOのホームページ上で閲覧可能になっていて、誰でも見ることができます。
今日はアレクチニブについて、要約からわかることをちらっと書きます。
#8061 A phase I/II study with a CNS-penetrant, selective ALK inhibitor alectinib in ALK-rearranged non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC) patients (pts): Updates on progression free survival (PFS) and safety results from AF-001JP.
我が国で行われたアレクチニブに関する早期臨床試験の追加解析の結果です。
簡単にまとめると
・２０１４年１０月３１日の段階で、４６人の患者中２８人がアレクチニブ内服を継続していた
・経過観察期間の中央値はこの時点で３０か月を超えていたが、病勢増悪が確認されたのはわずか１２人（２６．１％）だけだった。
・１２人の内訳は、中枢神経系での再燃が４人、それ以外での再燃が８人だった。
・１２人のうち３人は、病勢進行が確認されたのちもアレクチニブの服用を継続した。
・解析時点では無増悪生存期間中央値は不明（半分以上が増悪せずに経過したため結果が得られなかった）が、少なくとも２９か月以上であることは確実だった（！）。
・治療開始前に脳転移があった１４人中７人は、解析時点で中枢神経系やその他の病巣の進行がない状態を保っていた。
・Grade 4/5の有害事象は皆無だった。
細かい結果はともかくとして、無増悪生存期間中央値が２９か月以上、というのは驚異的です。
EGFR遺伝子変異陽性患者に対するEGFR阻害薬の無増悪生存期間中央値は、8-12ヶ月程度ですから、別次元の話と言わざるを得ません。
さらには、アレクチニブにはRETの阻害活性もあるようで、ALKの阻害活性に引けを取らないくらい強力なようです。
RET陽性患者さんにはvandetanibの早期臨床試験（LURET試験）がありましたが、アレクチニブでも計画されるかもしれません。
毎年この時期になると、なんだか空気感がそわそわしてきます。
ぼんやりしてると、患者さんの方が情報を早く仕入れていたりします。
今日も病棟回診中、肺扁平上皮癌の患者さんが開いている週刊誌に、
「期待の新薬ニボルマブ！ＮＨＫが大特集！肺癌や悪性黒色腫に有効！」
なんて記事が載ってました。
まだ日本国内では、肺扁平上皮癌には使えません。
でもこれを見た患者さんは担当医に質問するでしょうし、担当医も困るでしょうね。
そんなわけで、発表の要約はすでにASCOのホームページ上で閲覧可能になっていて、誰でも見ることができます。
今日はアレクチニブについて、要約からわかることをちらっと書きます。
#8061 A phase I/II study with a CNS-penetrant, selective ALK inhibitor alectinib in ALK-rearranged non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC) patients (pts): Updates on progression free survival (PFS) and safety results from AF-001JP.
我が国で行われたアレクチニブに関する早期臨床試験の追加解析の結果です。
簡単にまとめると
・２０１４年１０月３１日の段階で、４６人の患者中２８人がアレクチニブ内服を継続していた
・経過観察期間の中央値はこの時点で３０か月を超えていたが、病勢増悪が確認されたのはわずか１２人（２６．１％）だけだった。
・１２人の内訳は、中枢神経系での再燃が４人、それ以外での再燃が８人だった。
・１２人のうち３人は、病勢進行が確認されたのちもアレクチニブの服用を継続した。
・解析時点では無増悪生存期間中央値は不明（半分以上が増悪せずに経過したため結果が得られなかった）が、少なくとも２９か月以上であることは確実だった（！）。
・治療開始前に脳転移があった１４人中７人は、解析時点で中枢神経系やその他の病巣の進行がない状態を保っていた。
・Grade 4/5の有害事象は皆無だった。
細かい結果はともかくとして、無増悪生存期間中央値が２９か月以上、というのは驚異的です。
EGFR遺伝子変異陽性患者に対するEGFR阻害薬の無増悪生存期間中央値は、8-12ヶ月程度ですから、別次元の話と言わざるを得ません。
さらには、アレクチニブにはRETの阻害活性もあるようで、ALKの阻害活性に引けを取らないくらい強力なようです。
RET陽性患者さんにはvandetanibの早期臨床試験（LURET試験）がありましたが、アレクチニブでも計画されるかもしれません。
2015年05月21日
リキッドバイオプシー続き -IGNITE study-
昨日はリキッドバイオプシーについて、欧州と我が国の共同研究であるASSESS studyについて紹介しました。
今日は、同じELCC2015で発表されたIGNITE studyについても取り上げます。
http://www.esmo.org/Conferences/ELCC-2015-Lung-Cancer/News-Press-Releases/Real-World-EGFR-Mutation-Frequency-Results-From-a-Large-Population-of-Chemotherapy-Naive-Patients-With-Advanced-NSCLC
‘Real-World’ EGFR Mutation Frequency Results From a Large Population of Chemotherapy Naive Patients With Advanced NSCLC
96O. Determining the prevalence of EGFR mutations in Asian and Russian patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (aNSCLC) of adenocarcinoma (ADC) and non-ADC histology: IGNITE study
ASSESS study同様、未治療の局所進行/進行非小細胞肺癌の患者さんを対象に、通常生検とリキッドバイオプシーの遺伝子変異検索結果の一致率を評価しています。
IGNITE studyでは、中国、ロシア、インドネシア、台湾、シンガポール、タイ、オーストラリア、韓国、マレーシアの90施設から3382人の患者さんが参加しました。対象となったのは局所進行/進行もしくは術後再発の非小細胞肺癌で、薬物療法歴がなく、根治不能の患者さんです。本試験の主要評価項目は"locally tested sample", つまり、気管支鏡や胸水穿刺、針生検等の通常の細胞/組織採取法（以下、通常法と呼びます）でのEGFR遺伝子変異検出割合です。副次評価項目は、通常法とリキッドバイオプシー（循環血液中のがん細胞由来DNA）でのEGFR遺伝子変異検索結果の一致率、遺伝子変異状況と臨床経過の相関、治療選択状況、実地臨床におけるEGFR検索状況でした。
通常法では、アジアからの2291人分、ロシアからの924人分の検体が検索可能で、リキッドバイオプシーではアジアからの1753人分、ロシアからの941人分が検索可能でした。EGFR検索に要した日数の中央値は、通常法で6日、リキッドバイオプシーで9日でした。
アジア人においては、通常法でのEGFR遺伝子変異陽性率は腺癌で49%、非腺癌非扁平上皮癌で14%、扁平上皮癌で10%でした。一方、ロシア人では、腺癌で18％、非腺癌非扁平上皮癌で4%、扁平上皮癌で4%でした。リキッドバイオプシーでは、腺癌全体で22%、非腺癌非扁平上皮癌で7%と、通常法に比べると低率でした。
もっとも高頻度に認められた変異はExon 19単独変異（アジア太平洋で49％、ロシアで59％）、続いてExon 21 L858単独変異（アジア太平洋で42％、ロシアで25％）、Exon 20挿入単独変異（アジア太平洋で2％、ロシアで0%）、L861Q単独もしくはG719X単独変異（全体の1%以下）という内訳でした。
遺伝子変異検索の一致率については、通常法とリキッドバイオプシーの両検体が揃った2581件で解析されました。アジア太平洋地域での感度は50％、特異度は93%、ロシアでの感度は30%、特異度は39%でした。
（中略）
腺癌、非喫煙者、アジア太平洋地域の患者さん、転移臓器多数、女性、65歳以上の患者さんにおいて、有意にEGFR遺伝子変異陽性者が多かったようです。
免疫組織化学検査との関連では、TTF-1（腺癌のマーカー）陰性でも10％はEGFR遺伝子変異陽性でした。同様に、TTF-1陽性では44%がEGFR遺伝子変異陽性でした。
副題に"Real World"と記されているように、実地臨床におけるEGFR遺伝子変異陽性率を反映する試験だったと取り上げられています。通常法とリキッドバイオプシーの一致率は50%前後とASSESS studyとほぼ同様でした。
現時点では、リキッドバイオプシーは通常法を補完するもの（例えば、既に診断がついている患者さんが再発・再燃して、再生検可能な部位に病巣がない場合に行う、など）と認識しておいた方がいいようです。
個人的に興味深かったのは、扁平上皮癌においてアジア人で10％、ロシア人で4%はEGFR遺伝子変異が認められたということです。
10%といえば、ALK陽性肺癌患者さんとROS1陽性肺癌患者さんを足したのよりまだ確率が高いのでは？
筆頭演者のHan先生は、" Mutations in the non-ADC population were seen at a frequency that supports mutation testing for all patients."と述べています。
私も賛成で、EGFR遺伝子変異検索は非小細胞肺癌の患者さんの全てで行うべきだと思います。
だって、扁平上皮癌でもEGFR変異陽性の患者さんは確かにいますし、昨日亡くなった方のようにPS不良で化学療法が行えないような患者さんだったら、もし変異陽性なら一度は治療してあげたいと思います。
今日は、同じELCC2015で発表されたIGNITE studyについても取り上げます。
http://www.esmo.org/Conferences/ELCC-2015-Lung-Cancer/News-Press-Releases/Real-World-EGFR-Mutation-Frequency-Results-From-a-Large-Population-of-Chemotherapy-Naive-Patients-With-Advanced-NSCLC
‘Real-World’ EGFR Mutation Frequency Results From a Large Population of Chemotherapy Naive Patients With Advanced NSCLC
96O. Determining the prevalence of EGFR mutations in Asian and Russian patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (aNSCLC) of adenocarcinoma (ADC) and non-ADC histology: IGNITE study
ASSESS study同様、未治療の局所進行/進行非小細胞肺癌の患者さんを対象に、通常生検とリキッドバイオプシーの遺伝子変異検索結果の一致率を評価しています。
IGNITE studyでは、中国、ロシア、インドネシア、台湾、シンガポール、タイ、オーストラリア、韓国、マレーシアの90施設から3382人の患者さんが参加しました。対象となったのは局所進行/進行もしくは術後再発の非小細胞肺癌で、薬物療法歴がなく、根治不能の患者さんです。本試験の主要評価項目は"locally tested sample", つまり、気管支鏡や胸水穿刺、針生検等の通常の細胞/組織採取法（以下、通常法と呼びます）でのEGFR遺伝子変異検出割合です。副次評価項目は、通常法とリキッドバイオプシー（循環血液中のがん細胞由来DNA）でのEGFR遺伝子変異検索結果の一致率、遺伝子変異状況と臨床経過の相関、治療選択状況、実地臨床におけるEGFR検索状況でした。
通常法では、アジアからの2291人分、ロシアからの924人分の検体が検索可能で、リキッドバイオプシーではアジアからの1753人分、ロシアからの941人分が検索可能でした。EGFR検索に要した日数の中央値は、通常法で6日、リキッドバイオプシーで9日でした。
アジア人においては、通常法でのEGFR遺伝子変異陽性率は腺癌で49%、非腺癌非扁平上皮癌で14%、扁平上皮癌で10%でした。一方、ロシア人では、腺癌で18％、非腺癌非扁平上皮癌で4%、扁平上皮癌で4%でした。リキッドバイオプシーでは、腺癌全体で22%、非腺癌非扁平上皮癌で7%と、通常法に比べると低率でした。
もっとも高頻度に認められた変異はExon 19単独変異（アジア太平洋で49％、ロシアで59％）、続いてExon 21 L858単独変異（アジア太平洋で42％、ロシアで25％）、Exon 20挿入単独変異（アジア太平洋で2％、ロシアで0%）、L861Q単独もしくはG719X単独変異（全体の1%以下）という内訳でした。
遺伝子変異検索の一致率については、通常法とリキッドバイオプシーの両検体が揃った2581件で解析されました。アジア太平洋地域での感度は50％、特異度は93%、ロシアでの感度は30%、特異度は39%でした。
（中略）
腺癌、非喫煙者、アジア太平洋地域の患者さん、転移臓器多数、女性、65歳以上の患者さんにおいて、有意にEGFR遺伝子変異陽性者が多かったようです。
免疫組織化学検査との関連では、TTF-1（腺癌のマーカー）陰性でも10％はEGFR遺伝子変異陽性でした。同様に、TTF-1陽性では44%がEGFR遺伝子変異陽性でした。
副題に"Real World"と記されているように、実地臨床におけるEGFR遺伝子変異陽性率を反映する試験だったと取り上げられています。通常法とリキッドバイオプシーの一致率は50%前後とASSESS studyとほぼ同様でした。
現時点では、リキッドバイオプシーは通常法を補完するもの（例えば、既に診断がついている患者さんが再発・再燃して、再生検可能な部位に病巣がない場合に行う、など）と認識しておいた方がいいようです。
個人的に興味深かったのは、扁平上皮癌においてアジア人で10％、ロシア人で4%はEGFR遺伝子変異が認められたということです。
10%といえば、ALK陽性肺癌患者さんとROS1陽性肺癌患者さんを足したのよりまだ確率が高いのでは？
筆頭演者のHan先生は、" Mutations in the non-ADC population were seen at a frequency that supports mutation testing for all patients."と述べています。
私も賛成で、EGFR遺伝子変異検索は非小細胞肺癌の患者さんの全てで行うべきだと思います。
だって、扁平上皮癌でもEGFR変異陽性の患者さんは確かにいますし、昨日亡くなった方のようにPS不良で化学療法が行えないような患者さんだったら、もし変異陽性なら一度は治療してあげたいと思います。
2015年05月20日
リキッド・バイオプシー
先ほど、リハビリ目的で転院してこられた扁平上皮癌の患者さんが亡くなりました。
高カルシウム血症の状況を一旦脱して、もしかしたら持ち直すかも、と期待していました。
今朝から大量の下血と出血性ショックの状態に陥り、病勢進行に伴う播種性血管内凝固のようでした。
夕方に家族がそろうまで何とか持たせてほしいと奥さまが希望されたため、終末期医療の精神とはやや矛盾するのですが、中心静脈路確保等々を行い、どうにか皆さんがそろうまで持たせることができました。
とはいえ、忸怩たる思いです。
気を取り直して。
「リキッド・バイオプシー」なる用語、聞いたことがありますか？
通常、肺がんと診断するにあたっては、がんの病巣からがん細胞なりがん組織なりを採取して、顕微鏡で確認して診断します。
一方、進行がんの患者さんでは、血液中にも一部のがん細胞やそのDNAが流れていることが知られています。
血液を採取してそのがん細胞やDNAを集め、生命予後予測、治療効果判定、遺伝子変異検索を行うのが「リキッド・バイオプシー」です。
当初はCirculating Tumor Cell analysis ( CTC analysis ) という用語で紹介されていましたが、最近はこのリキッド・バイオプシーといういい方もしばしば聞くようになりました。
最初の診断確定時にいきなりリキッドバイオプシーを根拠にするのはまだ無理かもしれませんが、病勢進行時の再評価のために、つまるところ、気管支鏡等の再生検の代わりにリキッドバイオプシーが利用できれば、それによって遺伝子変異の経過を把握できれば、というのが当面の目標でしょうか。
４月１５日から１８日に開催されたEuropean Lung Cancer Conferenceにおいて、我が国と欧州諸国で行われたASSESS studyの結果が公表されました。
代表演者はドイツのReck先生ですが、共同演者には我が国の萩原先生や横井先生も名を連ねています。
https://content.webges.com/library/esmo/browse/search/uqe#2yno04X
Investigating the utility of circulating-free tumour-derived DNA (ctDNA) in plasma for the detection of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation status in European and Japanese patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (aNSCLC): ASSESS study
M. Reck (Grosshansdorf, Germany) ,K. Hagiwara (Iruma-gun, Japan) ,B. Han (Shanghai, China) ,S. Tjulandin (Moscow, Russian Federation) ,C. Grohe (Berlin, Germany) ,T. Yokoi (Hirakata, Japan) ,A. Morabito (Napoli, Italy) ,R. McCormack (Macclesfield, United Kingdom) , M. Ratcliffe (Macclesfield, United Kingdom) ,N. Normanno (Napoli, Italy)
方法：新規に診断された局所進行もしくは進行非小細胞肺癌患者で、化学療法やEGFR阻害薬未投与のものを対象とした。通常の細胞診もしくは生検診断と、リキッドバイオプシーを行い、主要評価項目としてEGFR遺伝子変異検索結果の一致率を見た。副次評価項目として、組織型別のEGFR遺伝子変異陽性率、EGFR遺伝子変異状態と臨床経過の相関、EGFR遺伝子変異検査法の実態、治療選択決定を取り上げた。
結果：欧州/日本の56施設から1311人の患者が登録された。1288人（うち日本からは291人）が適格と判定された。遺伝子変異検索結果の一致率は89%（以下、カッコ内は95%信頼区間・・・87-91%）だった。リキッドバイオプシーの感度は46%（39-53%）、特異度は97%（96-98%）、陽性反応的中率は78%（69-85%）、陰性反応的中率は90%（88-92%）だった。リキッドバイオプシーと通常検体の双方を高感度検出法で検索した場合の陽性反応的中率は93%だった。94人の日本人患者を対象としたサブセット解析では、当初はたったの17%だった感度が、最適化した循環腫瘍DNA抽出法を用いて再検することにより52%まで向上した。遺伝子変異率は腺癌において他の組織型よりも高率で（日本では40% vs 8%, 欧州では14% vs 3%）、ほかに非喫煙者、女性、日本人、転移巣が多い患者でも高率であった。遺伝子変異検索に要した日数の中央値は10日間だった。
この辺の議論、個人的に苦手な領域なので、ちょっと整理します。
感度：通常法でEGFR変異陽性と判定された患者さんのうち、リキッドバイオプシーでEGFR変異陽性と判定された患者さんの割合
特異度：通常法でEGFR変異陰性と判定された患者さんのうち、リキッドバイオプシーでEGFR変異陰性と判定された患者さんの割合
陽性反応的中率：リキッドバイオプシーでEGFR変異陽性と判定された患者さんのうち、通常法でEGFR遺伝子変異陽性と判定された患者さんの割合
陰性反応的中率：リキッドバイオプシーでEGFR変異陰性と判定された患者さんのうち、通常法でEGFR遺伝子変異陰性と判定された患者さんの割合
我々臨床医や患者さんが本当に知りたいのはEGFR遺伝子変異があるのか、ないのかです。
一番困るのは、偽陰性、すなわち、本当は陽性なのに陰性と判定された場合です。
せっかくの治療機会を失うことになり、患者さんにとっては大きなマイナスです。
今回の試験で言えば、通常法でEGFR変異陽性と判定されたにも拘らず、リキッドバイオプシーでEGFR変異陰性と判定された場合が偽陰性にあたります。
この偽陰性率は、100％－感度で示すことができますが、そのまま計算すると54%（47-61%）となります。
リキッドバイオプシーのみを行った場合、本当は陽性のはずの患者さんが、54%の確率で陰性と判定されて、EGFR阻害薬による治療機会を失ってしまうことになりかねない。
そう考えたとき、ちょっと愕然としました。
あくまで個人的な考えですが、リキッドバイオプシーを実地臨床で使うのは、時期尚早です。
呼吸器内科医はあらゆる手段を駆使して、気管支鏡診断率を上げましょう。
今回のEuropean Lung Cancer Conferenceのプレスリリースを眺めると、このリキッドバイオプシーの話題が多かったようです。
興味深い演題が多数あり、時間があれば整理してみたいところです。
http://www.esmo.org/Conferences/ELCC-2015-Lung-Cancer/News-Press-Releases
高カルシウム血症の状況を一旦脱して、もしかしたら持ち直すかも、と期待していました。
今朝から大量の下血と出血性ショックの状態に陥り、病勢進行に伴う播種性血管内凝固のようでした。
夕方に家族がそろうまで何とか持たせてほしいと奥さまが希望されたため、終末期医療の精神とはやや矛盾するのですが、中心静脈路確保等々を行い、どうにか皆さんがそろうまで持たせることができました。
とはいえ、忸怩たる思いです。
気を取り直して。
「リキッド・バイオプシー」なる用語、聞いたことがありますか？
通常、肺がんと診断するにあたっては、がんの病巣からがん細胞なりがん組織なりを採取して、顕微鏡で確認して診断します。
一方、進行がんの患者さんでは、血液中にも一部のがん細胞やそのDNAが流れていることが知られています。
血液を採取してそのがん細胞やDNAを集め、生命予後予測、治療効果判定、遺伝子変異検索を行うのが「リキッド・バイオプシー」です。
当初はCirculating Tumor Cell analysis ( CTC analysis ) という用語で紹介されていましたが、最近はこのリキッド・バイオプシーといういい方もしばしば聞くようになりました。
最初の診断確定時にいきなりリキッドバイオプシーを根拠にするのはまだ無理かもしれませんが、病勢進行時の再評価のために、つまるところ、気管支鏡等の再生検の代わりにリキッドバイオプシーが利用できれば、それによって遺伝子変異の経過を把握できれば、というのが当面の目標でしょうか。
４月１５日から１８日に開催されたEuropean Lung Cancer Conferenceにおいて、我が国と欧州諸国で行われたASSESS studyの結果が公表されました。
代表演者はドイツのReck先生ですが、共同演者には我が国の萩原先生や横井先生も名を連ねています。
https://content.webges.com/library/esmo/browse/search/uqe#2yno04X
Investigating the utility of circulating-free tumour-derived DNA (ctDNA) in plasma for the detection of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation status in European and Japanese patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (aNSCLC): ASSESS study
M. Reck (Grosshansdorf, Germany) ,K. Hagiwara (Iruma-gun, Japan) ,B. Han (Shanghai, China) ,S. Tjulandin (Moscow, Russian Federation) ,C. Grohe (Berlin, Germany) ,T. Yokoi (Hirakata, Japan) ,A. Morabito (Napoli, Italy) ,R. McCormack (Macclesfield, United Kingdom) , M. Ratcliffe (Macclesfield, United Kingdom) ,N. Normanno (Napoli, Italy)
方法：新規に診断された局所進行もしくは進行非小細胞肺癌患者で、化学療法やEGFR阻害薬未投与のものを対象とした。通常の細胞診もしくは生検診断と、リキッドバイオプシーを行い、主要評価項目としてEGFR遺伝子変異検索結果の一致率を見た。副次評価項目として、組織型別のEGFR遺伝子変異陽性率、EGFR遺伝子変異状態と臨床経過の相関、EGFR遺伝子変異検査法の実態、治療選択決定を取り上げた。
結果：欧州/日本の56施設から1311人の患者が登録された。1288人（うち日本からは291人）が適格と判定された。遺伝子変異検索結果の一致率は89%（以下、カッコ内は95%信頼区間・・・87-91%）だった。リキッドバイオプシーの感度は46%（39-53%）、特異度は97%（96-98%）、陽性反応的中率は78%（69-85%）、陰性反応的中率は90%（88-92%）だった。リキッドバイオプシーと通常検体の双方を高感度検出法で検索した場合の陽性反応的中率は93%だった。94人の日本人患者を対象としたサブセット解析では、当初はたったの17%だった感度が、最適化した循環腫瘍DNA抽出法を用いて再検することにより52%まで向上した。遺伝子変異率は腺癌において他の組織型よりも高率で（日本では40% vs 8%, 欧州では14% vs 3%）、ほかに非喫煙者、女性、日本人、転移巣が多い患者でも高率であった。遺伝子変異検索に要した日数の中央値は10日間だった。
この辺の議論、個人的に苦手な領域なので、ちょっと整理します。
感度：通常法でEGFR変異陽性と判定された患者さんのうち、リキッドバイオプシーでEGFR変異陽性と判定された患者さんの割合
特異度：通常法でEGFR変異陰性と判定された患者さんのうち、リキッドバイオプシーでEGFR変異陰性と判定された患者さんの割合
陽性反応的中率：リキッドバイオプシーでEGFR変異陽性と判定された患者さんのうち、通常法でEGFR遺伝子変異陽性と判定された患者さんの割合
陰性反応的中率：リキッドバイオプシーでEGFR変異陰性と判定された患者さんのうち、通常法でEGFR遺伝子変異陰性と判定された患者さんの割合
我々臨床医や患者さんが本当に知りたいのはEGFR遺伝子変異があるのか、ないのかです。
一番困るのは、偽陰性、すなわち、本当は陽性なのに陰性と判定された場合です。
せっかくの治療機会を失うことになり、患者さんにとっては大きなマイナスです。
今回の試験で言えば、通常法でEGFR変異陽性と判定されたにも拘らず、リキッドバイオプシーでEGFR変異陰性と判定された場合が偽陰性にあたります。
この偽陰性率は、100％－感度で示すことができますが、そのまま計算すると54%（47-61%）となります。
リキッドバイオプシーのみを行った場合、本当は陽性のはずの患者さんが、54%の確率で陰性と判定されて、EGFR阻害薬による治療機会を失ってしまうことになりかねない。
そう考えたとき、ちょっと愕然としました。
あくまで個人的な考えですが、リキッドバイオプシーを実地臨床で使うのは、時期尚早です。
呼吸器内科医はあらゆる手段を駆使して、気管支鏡診断率を上げましょう。
今回のEuropean Lung Cancer Conferenceのプレスリリースを眺めると、このリキッドバイオプシーの話題が多かったようです。
興味深い演題が多数あり、時間があれば整理してみたいところです。
http://www.esmo.org/Conferences/ELCC-2015-Lung-Cancer/News-Press-Releases
2015年05月19日
抗PD-L1抗体
近々開催される米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2015）で、抗PD-L1抗体の早期臨床試験結果が報告されるそうです。
In this phase Ib study, patients with untreated NSCLC received one of three standard platinum-based chemotherapy regimens (paclitaxel/carboplatin, pemetrexed [Alimta]/carboplatin, or nab-paclitaxel [Abraxane]/carboplatin) with MPDL3280A, an antibody targeting PD-L1. Early results from the first 37 patients showed impressive response rates of between 60% to 75%, comparing favorably with historical outcomes with chemotherapy alone, where historical response rates from randomized trials are around 30% to 35%. In addition, two complete responses have been documented, with no evidence of lung cancer or computed tomography scans.
Researchers say the combination therapy was well tolerated by patients, with no unexpected toxicities. The most frequently reported adverse events were linked to use of chemotherapy, investigators reported, including nausea, fatigue, and constipation. Side effects associated with MPDL3280A use included anemia, low levels of neutrophils, and low platelet counts.
未治療進行非小細胞肺癌患者さんを対象に、カルボプラチン＋パクリタキセル、カルボプラチン＋ペメトレキセド、カルボプラチン＋アブラキサンのいずれかの併用療法に抗PD-L1抗体であるMPDL3280Aを上乗せしたところ、37人を解析した時点での奏効割合は60-75%で、一般的な併用化学療法の奏効割合である30-35%と比較して高そうだ、とのことでした。2人の完全奏効（ＣＴ画像上、病巣が消失）を含むとのこと。
毒性の面では貧血、好中球減少、血小板減少といった骨髄毒性が高まる傾向にあるとのことで、いわゆる"more toxic, more effective"な治療になりそうですが、楽しみです。
In this phase Ib study, patients with untreated NSCLC received one of three standard platinum-based chemotherapy regimens (paclitaxel/carboplatin, pemetrexed [Alimta]/carboplatin, or nab-paclitaxel [Abraxane]/carboplatin) with MPDL3280A, an antibody targeting PD-L1. Early results from the first 37 patients showed impressive response rates of between 60% to 75%, comparing favorably with historical outcomes with chemotherapy alone, where historical response rates from randomized trials are around 30% to 35%. In addition, two complete responses have been documented, with no evidence of lung cancer or computed tomography scans.
Researchers say the combination therapy was well tolerated by patients, with no unexpected toxicities. The most frequently reported adverse events were linked to use of chemotherapy, investigators reported, including nausea, fatigue, and constipation. Side effects associated with MPDL3280A use included anemia, low levels of neutrophils, and low platelet counts.
未治療進行非小細胞肺癌患者さんを対象に、カルボプラチン＋パクリタキセル、カルボプラチン＋ペメトレキセド、カルボプラチン＋アブラキサンのいずれかの併用療法に抗PD-L1抗体であるMPDL3280Aを上乗せしたところ、37人を解析した時点での奏効割合は60-75%で、一般的な併用化学療法の奏効割合である30-35%と比較して高そうだ、とのことでした。2人の完全奏効（ＣＴ画像上、病巣が消失）を含むとのこと。
毒性の面では貧血、好中球減少、血小板減少といった骨髄毒性が高まる傾向にあるとのことで、いわゆる"more toxic, more effective"な治療になりそうですが、楽しみです。
