大分での肺がん診療

　EGFRチロシンキナーゼ阻害薬のrechallenge治療に関する研究をもう1件。

　EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんに対してオシメルチニブを使用し、中止したのちにEGFR-TKIを用いて治療するにあたり、オシメルチニブ以外のEGFR-TKIを用いたらどうか、という検討です。

・オシメルチニブ中止の理由が毒性によるものだった

・PSがよい（PS 0-1である）

・EGFR遺伝子変異がエクソン19欠失変異である

場合には、その他のEGFR-TKIによる治療を検討する価値がありそうです。

　また、オシメルチニブで薬剤性肺障害を起こしていても、その他のEGFR-TKIのrechallenge治療で薬剤性肺障害を起こすとは限らない（少なくとも今回の研究ではそうした患者は皆無だった）というのは、興味深い知見でした。

　要約だけでなく、論文本文中にも気づきの多い報告でした。







Real-World Study of EGFR-TKI Rechallenge With Another TKI After First-Line Osimertinib Discontinuation in Patients With EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: A Subset Analysis of the Reiwa Study




Kei Sonehara et al.
Thoracic Cancer 2024
doi.org/10.1111/1759-7714.15507




背景：

　EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者を治療するにあたり、オシメルチニブによる初回治療は広く利用されている。実地臨床において、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）による初回治療の後、治療耐性化ないしは毒性により治療を中止した際、

他のEGFR-TKIを用いたrechallenge療法がしばしば行われる。しかし、オシメルチニブによる初回治療後のEGFR-TKIによるrechallenge療法の有効性と安全性については、これまで適切に検証されてこなかった。今回は、初回治療とは異なる種類のEGFR-TKIでrechallenge療法を行った際の有効性と安全性を検証することを目的とした。




方法：

　今回の多施設共同前向き観察研究では、初回治療でオシメルチニブを使用したのち、二次治療ないし三次治療で他のEGFR-TKIを使用したEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者を集積した。集積期間は2018年08月から2020年09月とした。




結果：

　53人の患者がEGFR-TKIによるrechallenge治療を受けた。二次治療で受けた患者が38人（71.7%）、三次治療で受けた患者が15人（28.3%）だった。オシメルチニブによる初回治療を中止した理由は、毒性中止が32人（60.4%で、うち17人は薬剤性肺障害）、病勢進行が20人（37.7%）だった。最も多く使用されたEGFR-TKIはアファチニブ（24人、45.3%）で、ゲフィチニブ（16人、30.2%）、エルロチニブ（8人、15.1%）が続いた。実臨床における治療成功期間（real world Time to Treatment Failure, rwTTF）は7.3ヶ月だった。オシメルチニブ治療中断の要因別に解析すると、毒性中止群のrwTTFは9.3ヶ月、病勢進行群のrwTTFは5.1ヶ月だった（ハザード比1.61、p=0.119）。rechallenge治療は9人（17.0%）で毒性中止されたが、薬剤性肺障害を来した患者はいなかった。




結論：

　初回治療でオシメルチニブを用い、治療中止に至ったEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんにおける、他のEGFR-TKIを用いたrechallenge治療の忍容性は良好だった。この治療コンセプトは、ことにオシメルチニブを毒性中止した場合には有益かもしれない。




本文から：

・EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんに対し、初回治療でオシメルチニブを使用して、病勢進行あるいは毒性により中止した際の次治療には議論の余地がある

・オシメルチニブ耐性化後の二次治療としてプラチナ併用化学療法がもっともよく用いられるが、その有効性に関するエビデンスは十分ではない

・EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんに対する化学療法と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法・・・化学免疫療法の有効性はいくつかの第III相試験で検証されたものの、生存期間延長効果が示されたものは未だない

・オシメルチニブ以外のEGFR-TKIを用いたrechallenge治療もよく行われる

・FLAURA試験では、オシメルチニブ群でオシメルチニブ投与中止後の二次治療において21%、三次治療で32%の患者がEGFR-TKIを用いた

・オシメルチニブ中止後、その他のEGFR-TKIによるrechallenge治療が有益であるかどうかはまだわかっていない

・第１世代EGFR-TKIのrechallenge治療に関しては、日本で複数の後方視的検討がなされており、奏効割合は17-25%、無増悪生存期間中央値は3.4-8.0ヶ月だった

・EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がん患者を対象に、初回治療でゲフィチニブを用い、その後三次治療でゲフィチニブrechallenge治療を行う第II相試験では、奏効割合4.9%、無増悪生存期間中央値2.8ヶ月だった

Efficacy and safety of rechallenge treatment with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer
Cappuzzo et al. Lung Cancer. 2016 Sep:99:31-7. 
doi: 10.1016/j.lungcan.2016.06.008. Epub 2016 Jun 14.

・EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がん患者を対象に、初回治療で第１世代ないし第２世代のEGFR-TKIを用い、治療中止後にアファチニブrechallenge治療を行う第II相試験では、奏効割合17%、無増悪生存期間中央値4.2ヶ月だった

A phase II trial of EGFR-TKI readministration with afatinib in advanced non-small-cell lung cancer harboring a sensitive non-T790M EGFR mutation: Okayama Lung Cancer Study Group trial 1403
Oda et al.,Cancer Chemother Pharmacol. 2018 Dec;82(6):1031-1038. 
doi: 10.1007/s00280-018-3694-5. Epub 2018 Oct 1.

・FLAURA試験において、日本人サブグループの薬剤性肺障害発生頻度は12.3%だった

・日本における実地臨床でのオシメルチニブについて多施設共同後方視的検討を行ったOSI-FACT研究において、薬剤性肺障害発生頻度は12.8%だった

・同じくOSI-FACT研究において、オシメルチニブによる薬剤性肺障害発症後の次治療としてもっとも適用されたのはプラチナ併用化学療法で（46.9%）、その他のEGFR-TKIによるrechallengeが次に多かった（37.5%）

・Reiwa研究は、実地臨床に関する大規模多施設共同前向き観察研究で、オシメルチニブによる初回治療の有効性、安全性、病勢進行パターンとその後の治療について調べることを目的としている

・今回はReiwa試験のデータを用いて、オシメルチニブ初回治療後にその他のEGFR-TKIでrechallenge治療を行った患者集団について分析することを目的とした

・日本国内30施設が参加し、2018年09月から2020年08月までの期間に、進行もしくは術後再発のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんと診断された20歳以上の患者を集積した

・実臨床における治療成功期間（real world Time to Treatment Failure, rwTTF）は、その他のEGFR-TKIでrechallenge治療を開始してから、毒性中止・病勢進行・患者希望での治療中止・患者死亡といった理由で治療を中止するまでの期間と定義した

・主要評価項目はrwTTFとその他のEGFR-TKI rechallenge治療の安全性とした

・本研究の対象となった患者は53人（Reiwa研究全体としては583人）

・オシメルチニブ初回治療の無増悪生存期間は12.2ヶ月（95%信頼区間7.5-16.9）

・オシメルチニブ初回治療を中止した理由は毒性中止32人（60.4%）、病勢進行20人（37.7%）、患者希望での治療中止1人（1.9%）

・毒性中止の理由として頻度が高かったのは、薬剤性肺障害17人（53.1%）、皮膚障害4人（12.5%）

・その他のEGFR-TKIを二次治療で使用した患者が38人（71.7%）、三次治療で使用した患者が15人（28.3%）

・使用されたその他のEGFR-TKIの内訳は、アファチニブ24人（45.3%）、ゲフィチニブ16人（30.2%）、エルロチニブ（8人、15.1%）、エルロチニブ＋ベバシズマブ（3人、5.7%）、エルロチニブ＋ラムシルマブ（2人、3.8%）

・オシメルチニブ初回治療の奏効割合は58.5%（95%信頼区間45.1-71.9）、病勢コントロール割合は77.4%（95%信頼区間66.1－88.7%）

・その他のEGFR-TKIによるrechallenge治療全体のrwTTF中央値は7.3ヶ月（95%信頼区間3.7-10.9）、全生存期間（OS）中央値は23.9ヶ月（95%信頼区間16.8-31.1）、奏効割合は32.1%（95%信頼区間19.4-44.8）、病勢コントロール割合は73.6%（61.6-85.6）

・毒性によりオシメルチニブ初回治療を中止した患者集団におけるその他のEGFR-TKIによるrechallenge治療のrwTTF中央値は9.3ヶ月（95%信頼区間4.2-14.4）、全生存期間（OS）中央値は29.8ヶ月（95%信頼区間23.1-36.5）、奏効割合は36.4%（95%信頼区間19.7-53.0）、病勢コントロール割合は81.8%（95%信頼区間68.5-95.2）

・病勢進行によりオシメルチニブ初回治療を中止した患者集団におけるその他のEGFR-TKIによるrechallenge治療のrwTTF中央値は5.1ヶ月（95%信頼区間2.3-7.9）、全生存期間（OS）中央値は12.8ヶ月（95%信頼区間9.1-16.5）、奏効割合は25.0%（95%信頼区間5.5-44.5）、病勢コントロール割合は60.0%（95%信頼区間38.0-82.0）

・毒性によりオシメルチニブ初回治療を中止した患者集団と病勢進行によりオシメルチニブ初回治療を中止した患者集団を比較すると、rwTTFはハザード比1.61（95%信頼区間0.89-2.93、p=0.119）、OSはハザード比3.10（95%信頼区間1.39-6.95、p=0.006）で、前者の方が予後良好な傾向だった

・その他のEGFR-TKIとしてアファチニブを使用した集団のrwTTFは5.1ヶ月（95%信頼区間2.2-8.0）、ゲフィチニブまたはエルロチニブを使用した集団のrwTTFは9.2ヶ月（95%信頼区間6.6-11.8）

・多変数解析の結果抽出されたrwTTF予後良好因子は、PS 0-1であること（ハザード比5.27、95%信頼区間1.47-19.0、p=0.011）とEGFR遺伝子変異がエクソン19欠失変異であること（ハザード比2.52、95%信頼区間1.30-4.89、p=0.006）だった

・rechallenge治療を毒性により中止した患者が9人（17.0%）いた

・毒性中止のうち、皮膚障害2人、肝障害2人で、薬剤性肺障害を起こした患者はいなかった

・9人のうち8人は、オシメルチニブ初回治療も毒性により中止しており、その内訳は薬剤性肺障害4人、爪囲炎1人、腎機能障害1人、心機能低下1人、QT延長症候群1人だった

・毒性によりオシメルチニブ初回治療を中止した患者集団におけるrechallenge治療の毒性中止割合は24.2％、病勢進行によりオシメルチニブ初回治療を中止した患者集団におけるrechallenge治療の毒性中止割合は5.0%だった（p=0.071）

・オシメルチニブ初回治療で薬剤性肺障害を起こした患者17人の詳細は、年齢中央値76歳（55-87）、男性29.4%、PS 0-1 47.1%、喫煙歴あり47.1%、エクソン19欠失変異58.8%、rechallenge治療で用いたEGFR-TKIはゲフィチニブ8人（47.1%）、アファチニブ6人（35.3%）、エルロチニブ2人（11.8%）、エルロチニブ＋ラムシルマブ1人（5.9%）

、rwTTF中央値6.2ヶ月（95%信頼区間4.1-8.3）、全生存期間中央値27.2ヶ月（95%信頼区間20.6-33.8）、奏効割合17.6%（95%信頼区間0.0-36.3）、病勢コントロール割合76.5%（95%信頼区間55.7-97.3）だった

・オシメルチニブ耐性化患者の耐性機序の主なものはC797S変異、MET増幅、HER2変異/増幅だが、これらを標的とした治療はまだ開発途上である

・オシメルチニブ耐性化後に第1/2世代のEGFR-TKIを用いた前向き臨床試験では、奏効割合6.9%、無増悪生存期間中央値は1.9ヶ月だった

Clinical Efficacy and Safety of First- or Second-Generation EGFR-TKIs after Osimertinib Resistance for EGFR Mutated Lung Cancer: A Prospective Exploratory Study
Morimoto et al.,Target Oncol. 2023 Sep;18(5):657-665. 
doi: 10.1007/s11523-023-00991-5. Epub 2023 Aug 23.

・アファチニブ耐性化後に第1世代のEGFR-TKIを用いた前向き臨床試験では、奏効割合11.6%、無増悪生存期間中央値3.9ヶ月だった

Activity of the EGFR-HER2 dual inhibitor afatinib in EGFR-mutant lung cancer patients with acquired resistance to reversible EGFR tyrosine kinase inhibitors
Landi et al.,Clin Lung Cancer. 2014 Nov;15(6):411-417.e4. 
doi: 10.1016/j.cllc.2014.07.002. Epub 2014 Aug 16.

・今回の研究では、毒性によりオシメルチニブを中止した患者集団の方が病勢進行により中止した患者集団よりも予後が良かったため、前者では耐性化する前にオシメルチニブを中止したものと考えられる

・オシメルチニブを開始してからの全生存期間を検討したところ、薬剤性肺障害でオシメルチニブを毒性中止した集団と、それ以外の有害事象でオシメルチニブを毒性中止した集団の間に有意差を認めなかった（中央値は未到達 vs 45.0ヶ月、ハザード比1.27、95%信頼区間0.42-3.84、p=0.671）

・EGFR-TKIのrechallenge治療について統合解析を行った先行研究では、第3世代EGFR-TKIによる治療効果は第1/2世代より若干優れていた（奏効割合26% vs 14%、p=0.05）

EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitor Retreatment in Non-Small-Cell Lung Cancer Patients Previously Exposed to EGFR-TKI: A Systematic Review and Meta-Analysis
Mechelon et al.,J Pers Med. 2024 Jul 15;14(7):752. 
doi: 10.3390/jpm14070752.

・Yamaguchiらは、初回治療で第1世代EGFR-TKI使用した後にアファチニブrechallenge治療を行ったところ、初回治療のTTFが10ヶ月以上の患者集団の方が10ヶ月未満の患者集団よりも治療成績が良かったと報告している

Re-challenge of afatinib after 1st generation EGFR-TKI failure in patients with previously treated non-small cell lung cancer harboring EGFR mutation
Yamaguchi et al.,Cancer Chemother Pharmacol. 2019 May;83(5):817-825. 
doi: 10.1007/s00280-019-03790-w. Epub 2019 Feb 13.

・Choらは、初回治療でゲフィチニブを使用した後にエルロチニブrechallenge治療を行ったところ、初回治療で病勢安定期が長かった患者では治療成績が良かったと報告している

Phase II study of erlotinib in advanced non-small-cell lung cancer after failure of gefitinib
Cho et al.,J Clin Oncol. 2007 Jun 20;25(18):2528-33. 
doi: 10.1200/JCO.2006.10.4166.

・Yamaguchiら、Choらの報告を踏まえると、初回治療の効果が高い方がrechallenge治療の効果も高そうだ

・Reiwa研究全体では、オシメルチニブによる薬剤性肺障害は全グレードで12.9%、グレード3以上で3.1%だった

The Whole Picture of First-Line Osimertinib for EGFR Mutation-Positive Advanced NSCLC: Real-World Efficacy, Safety, Progression Pattern, and Posttreatment Therapy (Reiwa Study)
Watanabe et al.,JTO Clin Res Rep. 2024 Sep 7;5(11):100720. 
doi: 10.1016/j.jtocrr.2024.100720. eCollection 2024 Nov.

・Kanajiらは、EGFR-TKIにより薬剤性肺障害を起こした患者にEGFR-TKIのrechallenge治療を行ったところ、58人中13人（22.4%）が薬剤性肺障害を再発したと報告している

Efficacy and Safety of Re-administration of Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor (EGFR-TKI) After EGFR-TKI-Induced Interstitial Lung Disease (CS-Lung-005)
Kanaji et al.,Lung. 2024 Feb;202(1):63-72. 
doi: 10.1007/s00408-023-00669-9. Epub 2024 Jan 24.

・Nishiokaらは、オシメルチニブで薬剤性肺障害を起こした患者にEGFR-TKIのrechallenge治療を行ったところ、27%（95%信頼区間17-38）で薬剤性肺障害を再発し、他のEGFR-TKIよりもオシメルチニブによるrechallengeの方が再発リスクが高かった（ハザード比3.1、95%信頼区間1.3-7.5）と報告している

Real-World Data on Subsequent Therapy for First-Line Osimertinib-Induced Pneumonitis: Safety of EGFR-TKI Rechallenge (Osi-risk Study TORG-TG2101)
Nishioka et al., Target Oncol. 2024 May;19(3):423-433. 
doi: 10.1007/s11523-024-01048-x. Epub 2024 Apr 13.

・オシメルチニブ初回治療で薬剤性肺障害を起こしたのち、オシメルチニブのrechallenge治療を行った患者に関する多施設共同後方視的研究では、33人中5人（15.2%）が薬剤性肺障害を再発していた

Safety and efficacy of osimertinib rechallenge or continuation after pneumonitis: A multicentre retrospective cohort study
Imaji et al.,Eur J Cancer. 2023 Jan:179:15-24. 
doi: 10.1016/j.ejca.2022.10.029. Epub 2022 Nov 12.