大分での肺がん診療

　EGFRエクソン20挿入変異。
　今回取り上げる論文の記載を借りるならば、その特徴は以下の通り。

・EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの中では、3番目に頻度が多い（多く見積もってEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの12%）
・多様性に富む患者集団で、次世代シーケンサーで解析したところ、100種類以上に分類できる
・EGFRチロシンキナーゼ阻害薬結合部位の立体構造を改変し、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬が結合しにくい
・EGFRチロシンキナーゼ阻害薬の奏効割合は0-9%に留まる
・ドライバー遺伝子変異のない非小細胞肺がんに準じた戦略で治療することになる
・生存期間中央値は16ヶ月程度で、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬の治療効果が期待できるEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの39ヶ月と比べると大きく治療成績が劣る
・この患者集団に対するプラチナ併用化学療法後の二次治療における奏効割合は13%、無増悪生存期間中央値は3.5ヶ月、生存期間中央値は12.5ヶ月
・本変異を治療対象として開発されたEGFRチロシンキナーゼ阻害薬として、これまでPoziotinibとMobocertinibが報告されている。
・Poziotinibの奏効割合は14.8%（95%信頼区間8.9-22.6）、無増悪生存期間中央値は4.2ヶ月（95%信頼区間3.7-6.6）
→EGFR Exon 20挿入変異とpoziotinib・・・ZENITH20試験コホート1の中間解析　
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e974052.html
・プラチナ併用化学療法歴のあるEGFRエクソン20挿入変異陽性非小細胞肺がんに対するMobocertinibの奏効割合は26%（95%信頼区間19-35）、無増悪生存期間中央値は7.3ヶ月（95%信頼区間5.5-10.2）
→EGFRエクソン20挿入変異を有する非小細胞肺がんに対するMobocertinib（TAK-788）再び
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e992417.html

　今回の報告によると、プラチナ併用化学療法歴のあるEGFRエクソン20挿入変異陽性非小細胞肺がんに対するAmivantamabの治療成績は、奏効割合40%（95%信頼区間29-51）、無増悪生存期間中央値8.3ヶ月（95%信頼区間6.5-10.9）とMoboceritinibよりやや優れており、かつ消化器毒性が低く抑えられている（下痢12%、嘔気19%、胃炎21%、嘔吐11%）ため、より実臨床に導入しやすい。
　一方で皮膚トラブル（発疹、爪囲炎）の頻度が高いため、皮膚科医の協力が不可欠だろう。




Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study

Keunchil Park et al., DOI: 10.1200/JCO.21.00662 Journal of Clinical Oncology
Published online August 02, 2021.


目的：
　EGFRエクソン20挿入変異（Exon20ins）を有する非小細胞肺がんは、既存のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬への耐性をもともと持っている。AmivantamabはEGFRおよびMET双方に結合し免疫担当細胞を引き付ける活性を持つ抗体医薬であり、それぞれの受容体の細胞外ドメインに結合し、チロシンキナーゼ阻害薬結合部位における耐性化に関わらず効果を発揮する。

方法：
　CHRYSTALIS試験は第I相のオープンラベル、用量漸増および用量拡大試験であり、EGFR20insを有する非小細胞肺がん患者（EGFR20insNSCLC）を対象とした。主要評価項目は用量制限毒性と奏効割合とした。今回は、プラチナ併用化学療法後のEGFR20insNSCLC患者集団に対して、Amivantamabを推奨用量である1,050mg（体重80kg以上の患者では1,400mg）で、当初4週間は毎週投与、5週目以降は隔週投与のスケジュールで使用した結果について報告する。

結果：
　効果判定対象とした患者集団（n=81人）の背景は、年齢：中央値62歳（42-84）、人種：アジア人40人（49%）、白人30人（37%）、PS：0は26人（37%）、1は54人（67%）、組織型：腺がん77人（95%）、遠隔転移巣：骨34人（42%）、脳18人（22%）、過去の薬物療法レジメン数：中央値2レジメン（1-7）、免疫チェックポイント阻害薬治療歴あり：37人（46%）、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬治療歴あり：19人（23%）だった。奏効割合は40%（95%信頼区間29-51）で、完全奏効例も3人認めた。奏効持続期間中央値は11.1ヶ月（95%信頼区間6.9-未到達）だった。無増悪生存期間中央値は8.3ヶ月（95%信頼区間6.5-10.9）、解析時点までの死亡イベントが23件でimmatureではあるが、全生存期間中央値は22.8ヶ月（95%信頼区間14.6-未到達）だった。安全性評価対象とした患者集団（n=114）で頻度が高かった有害事象は、発疹98人（86%）、インフュージョン・リアクション75人（66%）、爪囲炎51人（45%）だった。また、頻度が高かったGrade 3-4の有害事象は、高カリウム血症6人（5%）、発疹、肺塞栓症、下痢、好中球減少症がそれぞれ4人（4%）だった。有害事象に伴う投与量減量は13%、治療中止は4%あった。

結論：
　新しい抗腫瘍メカニズムの治療薬Amivantamabは、プラチナ併用化学療法治療後に病勢進行に至ったEGFR20insNSCLCに対して、確かな、かつ持続的な抗腫瘍効果を示し、安全性も忍容可能だった。