大分での肺がん診療

今日は、骨転移・骨病変について考える一日でした。
一昨年、左脚の転移性骨腫瘍を契機に診断に至った肺腺癌患者さんと、今後の治療方針について話し合いました。
整形外科に脊椎の病的骨折で入院され、肺に影があるからと相談を受けていた患者さんの胸水から、腺癌が検出されました。
右肺尖部原発、胸椎浸潤を伴うPancoast腫瘍の患者さんが入院され、今後の治療に関する面談を行いました。
みなさんに共通しているのは、診断時点で骨転移に伴う疼痛のため、生活の質（QoL）も日常生活動作（ADL）も損なわれていた点です。

骨転移に対する治療薬としては、いわゆるビスフォスフォネート製剤が1990年代から使用されていました。
アレンドロネート（アレディア）は初期の薬ですが、500ml程度の輸液に溶かして2時間以上かけて点滴しなければならないという制約がありました。
数年前からゾレドロン酸（ゾメタ）が使用されるようになり、点滴は100ml、滴下時間は15分以上ということで、患者さんのアメニティーは大きく向上しました。
骨転移を伴う肺癌患者さんには、現在ゾレドロン酸が広く使われていると思います。

そんな中、骨転移に対する新たな抗体医薬として、デノスマブが登場しました。
骨病変において、骨吸収（骨破壊）に関連するとされる破骨細胞の活動に関わるRANK ligandを押さえ込む抗体です。
乳腺腫瘍、前立腺癌の領域では、ゾレドロン酸より優れた治療効果が証明されています。
→J Clin Oncol 2010, 28:5132-5139
→Lancet 2011; 377: 813–22

一方、肺癌を含む上記以外の固形腫瘍と多発性骨髄腫を対象とした大規模臨床試験では、ゾレドロン酸と治療効果が同等と結論されました。
→J Clin Oncol 2011, 29:1125-1132.
【背景】本研究は、乳腺腫瘍と前立腺癌を除く、骨転移を伴う進行固形癌もしくは多発性骨髄腫の患者における骨関連イベントの発生を遅らせる、もしくは予防する目的で、ヒト型抗receptor - activator of nuclear factor kappa-B ligand（RANKL）抗体であるデノスマブとゾレドロン酸を比較するものである。
【対象と方法】二重盲検、ダブルダミーの試験デザインで、デノスマブ群886人→うち350人は非小細胞肺癌（120mg/回皮下注射を月に1回）またはゾレドロン酸群890人→うち352人は非小細胞肺癌（4mg/回、あるいは腎機能で補正した用量を点滴静注、月に1回）のいずれかに適格患者を無作為に割り付けた。連日のカルシウム、ビタミンD摂取を強く推奨した。主要評価項目は治療開始から骨関連事象（病的骨折、骨に対する放射線治療または外科手術、脊髄圧迫）発生までの期間とした。
【結果】主要評価項目において、デノスマブのゾレドロン酸に対する非劣性（≒同等性）が証明された（ハザード比0.84、95%信頼区間 0.71-0.98、p=0.0007）。ただし、最初の骨関連事象発生までの期間を遅らせること、それに引き続く2回目以降の骨関連事象発生までの期間を遅らせることについて、優越性は証明できなかった。全生存期間や病勢進行については両群間で同等だった。低カルシウム血症はデノスマブ群でより頻回に認められた。 顎骨壊死の頻度は両群共に低く、1％程度の発症率だった。投与後の急性期反応はゾレドロン酸初回投与時に頻回に認められた。また、ゾレドロン酸投与後の腎機能障害、血清クレアチニンの上昇が認められた。
【結論】デノスマブは、骨転移を伴う進行癌患者もしくは骨髄腫患者における骨関連事象の遅延・予防においてゾレドロン酸と同等であり、デノスマブは皮下注射でよい、腎機能モニタリングやそれに伴う容量調整の必要がないといった有利や点もあり、治療上の新たな選択肢のひとつである。

　実際のところ、デノスマブはまだ市場に出てきませんので、当面はゾレドロン酸で様子を見ることになりそうです。
　ただし、ごく近い将来に使えることになりそうで、点滴でなく皮下注射で済むので、利便性はさらに向上します。
　抗体医薬ですから薬価は高くなるかもしれませんが、治療選択枝が増えるのはいいことですよね。