大分での肺がん診療

　EGFR遺伝子変異陽性患者でも、免疫チェックポイント阻害薬が効く人には効く。
　とは言え、全生存期間は同等、無増悪生存期間はおしなべて短縮される、となると、なかなか使い方が難しい。

　簡単にコンセプトをまとめると、EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんに対して、オシメルチニブを含めたEGFRチロシンキナーゼ阻害薬がこれ以上使えない、となったとき、次治療として免疫チェックポイント阻害薬がいいのか、プラチナ併用化学療法がいいのかを見る試験。
　この患者集団では、一般に免疫チェックポイント阻害薬の効果は期待しがたい上、免疫チェックポイント阻害薬使用後にEGFRチロシンキナーゼ阻害薬を使用すると高率に薬剤性肺障害に見舞われると考えられてきた。
　全生存期間は同等で、一部の患者ではニボルマブの長期にわたる有効性が認められたということで、免疫チェックポイント阻害薬を使う選択肢も残しておくべきだ、というのが学ぶべき点なのだろう。



A randomized phase II study comparing nivolumab (NIVO) with carboplatin-pemetrexed (CbPEM) for patients (pts) with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) who acquire resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) not due to a secondary T790M mutation (WJOG8515L).

Hidetoshi Hayashi et al., 2021 ASCO Annual Meeting abst.#9037

背景：
　EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌に対する抗PD-1抗体の有効性についてはあまり言及されていないが、こうした患者に対するEGFRチロシンキナーゼ阻害薬使用後に、T790M耐性変異以外のメカニズムで病勢進行に至った場合には、ニボルマブの効果が得られるかもしれない。こうした患者を対象として、ニボルマブ単剤療法とカルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法を比較したランダム化第II相試験を行ったので報告する。

方法：
　EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がん患者で、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬使用後に病勢進行に至った者を対象として、ニボルマブ単剤療法（N）群とカルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法（CP）群に1：1の割合で無作為に割り付けた。患者適格性の条件として、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬による治療歴を考慮した。すなわち、コホートA：第1世代もしくは第2世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬使用後に病勢進行に至り、T790M耐性変異を認めなかったもの、コホートB：T790M耐性変異陽性が確認されたのちに二次治療として第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬を使用し、その後に病勢進行に至ったもの、コホートC：初回治療として第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬を使用したもの、とした。（早い話が、もうEGFRチロシンキナーゼ阻害薬を使うチャンスがない患者ということ）。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）で、副次評価項目は全生存期間（OS）、奏効割合、奏効持続期間、PD-L1発現割合別のOSとPFS、安全性だった。探索的解析にはバイオマーカーの解析も加えた。

結果：
　計102人の患者を無作為割り付け（N群52人、CP群50人）した。PFS中央値はN群1.7ヶ月（95％信頼区間1.3-2.3）、CP群5.6ヶ月（95％信頼区間3.2-6.8）で、ハザード比1.92（95％信頼区間：1.27-2.90）、p＝0.008でN群が有意に短かった。　OS中央値はN群20.7ヶ月（95％信頼区間15.2-28.0）、CP群19.9ヶ月（95％信頼区間12.2-22.6）で、ハザード比0.88、p＝0.517で有意差はつかなかった。N群における奏効割合は9.6%、奏効持続期間中央値は5.3ヶ月（95％信頼区間4.6ヶ月-未到達）で、CP群における奏効割合は36.0%、奏効持続期間中央値は5.5ヶ月（95％信頼区間2.9-8.0）だった。腫瘍細胞のPD-L1発現解析は77人に対して（TPS 0%は46人、1-49%は20人、50%以上は11人）行われ、tumor mutation burden（TMB）は50人に対して行われた（TMB中央値は6.2mt/mb）。N群で遺伝子発現解析を行ったところ、ニボルマブが効果を示した患者で細胞障害性T細胞（CTL）関連遺伝子の発現上昇が認められ、ニボルマブが効果を示さなかった患者で血管新生とEGFRに関連した遺伝子の発現上昇があった。また、ニボルマブ投与で6ヶ月超のPFSが得られた患者では、CD8陽性T細胞を遊走させるケモカインと細胞溶解性遺伝子の発現上昇が認められた。PD-L1発現≧50%の患者（8人）とコホートAの患者（29人）では、CP群よりもN群の方が治療効果良好だった。TMBとニボルマブによる治療効果の間には有意な相関は見られなかった。N群のうち1人（1.0%）に肺臓炎が発生した。

結論：
　今回対象となった患者集団において、ニボルマブ単剤療法は無増悪生存期間を延長しなかった。全生存期間はニボルマブ単剤療法とカルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法で同等だった。PD-L1発現状態と遺伝子発現状態がニボルマブ単剤療法の効果予測因子となる可能性が示唆された。