大分での肺がん診療

＜Immuno-Oncology ・・・The New Frontier.　　　Dr Naiyer Rizvi＞
・世界全体での肺がん罹患数は年間182万人、死亡数は152万人
・従来の三大治療、すなわち手術・放射線・殺細胞性抗腫瘍薬/分子標的薬に、免疫療法を加えて四大治療と呼ぶべき状況になりつつある
・1970年代の樹状細胞の発見から1990年代の免疫チェックポイント分子の発見を経て、現在に至るまでの腫瘍免疫学の歴史を概観
・腫瘍細胞とCD4陽性細胞との抗原提示・認識のやりとりと、腫瘍細胞とCD8陽性細胞との抗原認識・攻撃のやりとりの簡単なまとめ
・腫瘍細胞上の、免疫賦活作用を持つ蛋白群（CD28, OX40, GITR, CD137, CD27, HVEM）と免疫寛容を招く蛋白群（CTLA4, PD-L1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG3）
・免疫寛容に関する文献紹介
　Vasely et al, Ann Rev Immunol 235-271, 2011
　Zitvogel et al, Lancet Resp Med, 2013
・PD-L1の活性化には２つのメカニズムがある→Innate resistance, Adaptive resistance
・T細胞を介した免疫調節療法には、4つの方法がある
　１）ワクチン/アジュバント療法
　２）T細胞受容体の改変
　３）共刺激受容体アゴニストに対する抗体療法（CD40, CD137, CD27, OX40）
　４）免疫チェックポイント阻害療法（PD1, LAG3,PDL1/2, CTLA4）
・腫瘍細胞が体内に出来てから腫瘍免疫が成立するまでの7段階・・・Chen DS et al, Immunity 1-10, 2013
　１）release of cancer cell
　２）Cancer antigen presentation
　３）Priming and activation（CTLA4, CD137, OX40, CD27）
　４）－６）・・・筆記が追いつかず
　７）Cancer cell Killing・・・CARS
・免疫チェックポイント阻害薬と有害事象およびその発現時期
　皮膚毒性、肝炎、膵炎、腸炎および下痢、下垂体炎、甲状腺炎、副腎機能不全、肺障害
・免疫関連有害事象のGrade分類→発現してから治療反応性を見極めるまではGradeがつけられない？
　Grade 1：支持療法と治療中断で対応可能
　Grade 2：治療中断後も1週間以上症状が続き、PSL 0.5mg/kg程度のステロイドカバーが必要
　Grade 3-4：PLS 1-2mg/kg程度の治療が1ヶ月以上必要で、その後徐々に減量
・ニボルマブによる肺障害症例の画像供覧→右肺下葉S8-9に片側性に胸膜直下をスペアするような浸潤影が出現しており、ステロイド投与後に緩やかに改善→organizing pneumonia様で、TKIによる肺障害とは雰囲気が異なる
・免疫チェックポイント阻害薬の効果発現の4パターン
　Walchok et al, Clin Cancer Res 7412-7420, 2009
　Hoos et al, Ann Oncol viii47-52, 2012
　１）治療初期から腫瘍が縮小
　２）一旦増大して、その後腫瘍縮小
　３）？？？・・・２）との違いがわからず
　４）一旦増大、新規病変も出現するも、その後どちらも縮小
→果たしてどのタイミングで効果判定をするべきなのか、それとも毒性が軽微なら可能な限り続けるべきなのか？

＜AURA study＞O1-8-1
・日本人は24人が参加、うちT790M陽性患者は55.6％
・奏効割合は67%
・肺障害は2人で発現し、うち1人（4.2%）では治療中止
・参加者全体での肺毒性発現割合は2.7％
・日本人では2人（8.5％)の治療関連死→有害事象が少なく安全な治療とは今のところ言いがたい
・AZD9291への耐性化変異が確認されている（Nature Med 560-562 2015, Cancer Res 2489-2500 2015）
・C797S耐性変異は耐性化した患者の40%に発現していたが、全てEx. 19 del.の患者だった

＜AURA study - 1st line cohort＞O1-8-2
・AZD9291はin vitroではEx.19 del.陽性のPC1細胞株の耐性化を遅らせる
・全患者60人中5人の患者において、未治療の状態でT790Mが確認されている
・主な有害事象は皮疹、下痢、胃炎だった
・肺障害は3人で認められ、うち2人は日本人だった
・全体での奏効割合は63％（80mg cohort）、83%（160mg cohort）、73％（total）
・日本人での奏効割合は57％（80mg cohort）、88%（160mg cohort）、73％（total）
・Ex. 19とEx.21での奏効割合はほぼ同じ
・進行中の臨床試験：AURA3（AZD9291 vs chemotherapy）、FLAURA（1st line AZD9291 vs Gefitinib/Erlotinib）

＜JO28638 study　1st line Erlotinib+Onartuzumab＞
・Onartuzumabは抗MET抗体で、METへのHGF会合を阻害する
・EGFR遺伝子変異陽性で、MET-IHC陽性の患者が70％を占める
・MET-Lung study（OAM4971g）の試験結果を受けて、本試験を含めて全てのOnartuzumab関連試験が中止された
・無増悪生存期間中央値8.5ヶ月、生存期間中央値15.6ヶ月、奏効割合68.9%、病勢コントロール割合88.5%、肺障害発現割合6.6％

＜ErlotinibとBevacizumab併用療法のin vitroでの解析＞
・T790M陽性細胞に対する併用効果（縮小効果）は少ないが、Bevacizumabを中止すると早期に再増殖→再増殖を抑制する効果はありそう
・MET増幅細胞に対する併用効果は高い

＜EGFR陽性肺がんの再生検に関する後方視的検討＞愛知県がんセンター
・2005年から2015年にかけて肺がん患者700人余りを対象に調査、再生検を行ったのが120人、EGFR陽性例は68人
・Ex. 19 / Ex. 21 / others = 32人 / 35人 / 2人（うち1人はdoublet）
・T790M陽性は36人（52.9％）、陰性は32人、以下のデータはT790M陽性患者、陰性患者別に提示
・TBLBで診断できたのは6人、6人
・他の部位の生検で診断できたのは6人、10人
・胸水で診断できたのは16人、13人
・無増悪生存期間中央値は18ヶ月、11ヶ月（p=0.04）
・局所再燃例は70%、34%（p=0.014）
・生存期間中央値は68ヶ月、29ヶ月
・T790Mは初回治療後の無増悪生存期間が長い、局所再燃例が多い、生存期間中央値が長いという特徴がある
・参考文献
　Clin Cancer Res 2015（高感度PCR、digital PCR）
　Cancer 119 4325-32, 2013
　Hata et al, Clin Cancer Res 2240-2247, 2013

これで1日目の内容は大体終わり。