大分での肺がん診療

　JO25567試験が論文化されていたので、掲載します。

　Erlotinib alone or with bevacizumab as fi rst-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study

　Takashi Seto, Terufumi Kato, Makoto Nishio, Koichi Goto, Shinji Atagi, Yukio Hosomi, Noboru Yamamoto, Toyoaki Hida, Makoto Maemondo, Kazuhiko Nakagawa, Seisuke Nagase, Isamu Okamoto, Takeharu Yamanaka, Kosei Tajima, Ryosuke Harada, Masahiro Fukuoka, Nobuyuki Yamamoto

　Lancet Oncol 2014, Published Online, August 28, 2014

＜背景＞EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌患者にEGFR-TKIを使用することにより、生存期間中央値は12か月まで延長した。しかし、この患者群には許容可能な毒性・忍容性でより無増悪生存期間、全生存期間を延長する新たな治療戦略が望まれる。今回は、EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞・非扁平上皮患者に対して、タルセバ・アバスチン併用療法の有効性と安全性をタルセバ単剤療法と比較した。
＜方法＞オープンラベル、無作為化、多施設共同、第2相試験として、日本国内30施設において行った。IIIB/IV期もしくは術後再発のEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞・非扁平上皮癌患者を対象にした。ECOG-PS 0-1、進行癌に対する化学療法の既往がない患者を対象に、タルセバ150mg/日＋アバスチン15mg/kg、3週毎のタルセバ・アバスチン併用療法か、タルセバ150mg/日単独治療を、初回治療として、明らかな病勢進行を認めるか忍容不能の毒性が出現するまで施行した。主要評価項目は無増悪生存期間とし、評価は独立した効果評価委員会で行った。無作為化は動的割付法にて行い、結果の分析にはmodified intention to treatアプローチを用いた。
＜結果＞20011年2月21日から2012年3月5日の期間に、154人の患者が登録された。77人はタルセバ・アバスチン群に、77人はタルセバ群に割り付けられた。タルセバ・アバスチン群のうち75人、タルセバ群のうち77人は効果判定の対象に含まれた。無増悪生存期間中央値はタルセバ・アバスチン群で16か月（95％信頼区間：13.9－18.1か月）の一方、タルセバ単独群は9.7か月（5.7-11.1か月）であった（ハザード比0.54、95%信頼区間0.36-0.79、log-rank test p=0.0015）。Grade3以上の有害事象は皮疹（タルセバ・アバスチン群で19人（25%）、タルセバ単独群で15人（19%）であり、その他には高血圧（45人（60%） vs 8人（10%）、蛋白尿（6人（8%） vs 0）。重篤な有害事象が起こるリスクは領治療群とも同等であった（タルセバ・アバスチン群で18人（24%）、タルセバ群で19人（25%））。
＜結論＞タルセバ・アバスチン併用療法は、EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌に対する初回治療として考慮し得る。より詳細な検討が望まれる。

　以下のように、PFSの生存曲線は綺麗に分かれています。
　

　フォレストプロットでは、どの患者群でもタルセバ・アバスチン併用療法が優れていそうです。
　

　腫瘍縮小効果は、併用してもあまり違いはなさそうです。
　

　water fall plotを見ると、30％以上縮小しているにもかかわらず部分奏効と評価されなかった人が、タルセバ単独群では結構いらっしゃいます。
　これは、一旦は30%以上縮小したものの、再評価の段階でその縮小効果を維持できなかった人だと思います。
　タルセバ・アバスチン併用群には、再評価時も縮小効果を維持できた人が多いようです。
　

　全生存期間は、まだ解析できる状態にはないようで、もう少し時間が要ります。
　

　毒性評価は、以下の通りです。
　
　
　あと、面白いデータとしては、EGFR遺伝子変異がExon 19 欠失変異とExon 21 点突然変異のいずれかによっても治療成績が異なりそうです。
　Exon 19 欠失変異においては、タルセバ・アバスチン併用群のPFSは18か月、タルセバ単独群のPFSは10.3か月、一方でExon 21 点突然変異については、タルセバ・アバスチン併用群のPFSは13.9か月、タルセバ単独群のPFSは7.1か月でした。
　やはり、Exon 21の疾患予後はExon 19よりも悪いようです。

　また、本試験は第2相試験、つまり、第3相試験においての試験治療群としてどれが相応しいかを見極めるものであったため、統計学的前提において、αエラーを0.20、検出力を0.80としています。
　これは、同じ臨床試験を5回繰り返したとして、1回は「本来は有意でない結果を有意である」と判定してしまい、1回は「本来は有意な結果を有意でない」と判定してしまう、というデザインであることを意味します。
　第2相試験だからこれでいいのですが、この結果を第3相試験と同じように論じるのは無理があります。
　本来は、要約の最後に記載されているように、更なる検証が必要です。

　しかし、実際のところは、第3相試験でこの結果を再検証する、といった動きはないようです。
　The bar is dropping.
　本試験の結果を見て実地臨床に導入するか否かは、各医師の判断に委ねられました。