大分での肺がん診療

第57回日本肺癌学会より

イブニングセミナー８
＜ALK陽性肺癌の治療戦略－エビデンス、耐性機序、実地臨床＞
・典型的な患者例提示
　51歳女性　
　喫煙歴なし
　倦怠感、咳、呼吸困難が2ヶ月間続いた
　両肺に多発結節あり、胸水あり
　脳転移あり
　ALK陽性腺癌と診断
　初回治療としてクリゾチニブの投与を開始し、定位脳照射を行った
　治療開始から13ヶ月後に、多発肺病巣の悪化と新規脳転移巣の出現で病勢進行となった
　二次治療としてセリチニブに変更したが、15ヶ月後に中枢神経病巣の悪化により病勢進行となった
　三次治療としてアレクチニブに変更した
・ALK融合遺伝子陽性肺癌は70-75%が非喫煙者で、年齢中央値は50-60歳
・クリゾチニブに関連したpivotal studies
PROFILE 1001試験（第I相）
PROFILE 1005試験（第II相）
PROFILE 1007試験（第III相、二次治療）
PROFILE 1014試験（第III相、一次治療）
・脳転移を有する患者に対するクリゾチニブの有効性
　Costa et al, WCLC 2013
・分子標的薬に対する耐性機序
　Lovly et al, Clin Cancer Res. 2014 May 1;20(9):2249-56
・ALK阻害薬に対する耐性機序の1/3は二次的なALK遺伝子異常
　ALK増幅
　二次的なALK遺伝子変異（ゲートキーパー変異）
　　L1196M
　　C1156Y
・各ALK阻害薬の開発状況
　Ceritinib（LDK378）　第III相まで進行
　　第I相：Shaw et al, N Engl J Med 1189-1197, 2014
　　　Kim et al, Lancet Oncol, 2016
　　第II相：ASCEND-5試験
Scaglliotti, ESMO 2016, PFS 5.4ヶ月 vs 1.6ヶ月, ハザード比0.49
　Alectinib　第III相まで進行
　Brigatinib　第III相まで進行
　Ensartinib　第III相まで進行
　Lorlatinib　第III相まで進行
　TPX0005　第I相まで進行
・ASCEND-8試験
　Global study、Ceritinibは食事の影響を受けるが、それを検証する試験
　Dziadziuszko et al, WCLC 2016
・Alectinibの成功：AF-001JP試験
・Ou et al, ASCO 2015, Alectinibのglobal 第II相試験
・Gadgeel et al, WCLC 2015
　Alectinibは脳転移を有する患者に対して高い効果を示す
　CNS-ORRはCeritinibで36%（ASCEND-1試験）－45%（ASCEND-2試験）、Alectinibで57%（global第II相試験）－75%（北米での試験）
・耐性機序とその個別対策
　Gainor et al, Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133
　耐性が現れる直前まで行っていた治療によって、耐性変異の表れ方も異なる
　→再生検を行い、検出された耐性変異によって次治療を考える
　By-pass trackが関わっていたら、場合によっては併用療法を検討する
　ALK耐性化の50%はBy-pass trackで耐性化
　 Crystal et al, Science 1480-1486, 2014
AZD6244 + Ceritinib comboでMAPK2K1 K57Nを凌駕できる
Hrustanovic et al, Nat Med. 2015 Sep;21(9):1038-47　　
Trametinib+CeritinibでMEK増幅を凌駕できる
・By-pass track
　EGFR, c-kit, MET, IGF-1R, HER2/HER3, SRC, MAPK
・ALK-TKI treatment sequence
　一次治療：Crizotinib
　二次治療：Ceritinib or Alectinib
　三次治療：再生検を行って治療選択、By-pass trackならcomboを
・ASCEND-4試験　WCLC 2016
　一次治療におけるCeritinib vs CDDP+PEM→maintenance PEM
　Ceritinibの無増悪生存期間中央値は16.6ヶ月だった
・結局、一次治療で何を使う？
　Best treatment sequenceで全生存期間延長を狙う
・対象患者の集団が少ないため、comboの臨床試験は成立しにくい
　むしろ、初回治療からcomboを行うコンセプトの方が可能性がある