2017年07月27日
分子標的治療薬の臨床試験デザイン
2017年7月27日 日本臨床腫瘍学会総会総会（神戸市）
＜教育講演1＞分子標的治療の臨床試験デザイン
・biomarker driven trial designは治療効果を見るのが常に第一義であり、毒性評価その他は副次的
・exprolatory phase II
・confirmatory phase III
・seamless phase II / III
・credential of biomarker=「biomarkerがあてになる度合い」
Benefits are limited to biomarker positive population or not?
・biomarkerと効果の関連性はvery strong / strong / weak / noneで評価
・adaptive parallel Simon two state design
biomarker positive populationとbiomarker negative populationで別々にphase II studyを走らせる
・phase II / III tandem two stage design
phase II for all comers→interim analysis→promising results→phase III for all comers
phase II for all comers→interim analysis→results not promising→phase II for biomarker positive population→interim analysis→promising results→phase III for biomarker positive population only
・マスタープロトコールに関する総説
→Woodcock et al., N Engl J Med. 2017 Jul 6;377(1):62-70
→https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28679092
・phase III enrichment design
biomarker stratified design: biomarker positive populationでもnegative polutationでもstudyを組む
biomarker positive populationでpositive study, negative populationでnegative studyとなればbiomarkerに意味がありそう
どちらのpopulationでも結果が同じなら、biomarkerの存在意義はなさそう
・phase III sequential subgroup specific design
all comerでphase III studyをし, まずbiomarker positive populationのみで解析→negativeなら開発終了、positiveならbiomarker negative populationのみで再解析→positiveならall comerでpositiveと判断、negativeならbiomarker positive populationのみでpositive
この際、第二段階の解析でall comersでの再解析をしたら、biomarker positive populationでの差が大きかった場合に誤った結論を招く可能性があるので要注意
・basket trial: multi-disease, single target
master protocol→各臓器別にsingle arm phase II study
FDAがmicro satellite instability(+)で臓器横断的にICIsを承認したのは、basket trialの賜物
・umbrella trial: single disease, multi target
・NCI-MATCH trialはmulti-disease, multi-target
＜教育講演1＞分子標的治療の臨床試験デザイン
・biomarker driven trial designは治療効果を見るのが常に第一義であり、毒性評価その他は副次的
・exprolatory phase II
・confirmatory phase III
・seamless phase II / III
・credential of biomarker=「biomarkerがあてになる度合い」
Benefits are limited to biomarker positive population or not?
・biomarkerと効果の関連性はvery strong / strong / weak / noneで評価
・adaptive parallel Simon two state design
biomarker positive populationとbiomarker negative populationで別々にphase II studyを走らせる
・phase II / III tandem two stage design
phase II for all comers→interim analysis→promising results→phase III for all comers
phase II for all comers→interim analysis→results not promising→phase II for biomarker positive population→interim analysis→promising results→phase III for biomarker positive population only
・マスタープロトコールに関する総説
→Woodcock et al., N Engl J Med. 2017 Jul 6;377(1):62-70
→https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28679092
・phase III enrichment design
biomarker stratified design: biomarker positive populationでもnegative polutationでもstudyを組む
biomarker positive populationでpositive study, negative populationでnegative studyとなればbiomarkerに意味がありそう
どちらのpopulationでも結果が同じなら、biomarkerの存在意義はなさそう
・phase III sequential subgroup specific design
all comerでphase III studyをし, まずbiomarker positive populationのみで解析→negativeなら開発終了、positiveならbiomarker negative populationのみで再解析→positiveならall comerでpositiveと判断、negativeならbiomarker positive populationのみでpositive
この際、第二段階の解析でall comersでの再解析をしたら、biomarker positive populationでの差が大きかった場合に誤った結論を招く可能性があるので要注意
・basket trial: multi-disease, single target
master protocol→各臓器別にsingle arm phase II study
FDAがmicro satellite instability(+)で臓器横断的にICIsを承認したのは、basket trialの賜物
・umbrella trial: single disease, multi target
・NCI-MATCH trialはmulti-disease, multi-target
2017年07月27日
日本臨床腫瘍学会2017日記その1
2017年7月27日 日本臨床腫瘍学会総会（神戸市）
ISY 1-1
: Innate resistance in EGFR mutant non-small cell lung cancer patients by co-activation of receptor tyrosine kinases(RTKs).
・演者は、教授の代わりにやってきたスペインの綺麗なお姉さん
・スペインでは腺癌全体の15-16%にEGFR遺伝子変異が見られる
・BELIEF studyでは、完全奏効に至ったのは全体の5%ほど
→Rosell et al, Lancet Resp Med 2017 May;5(5):435-444, →https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28408243
・EGFR遺伝子変異陽性の肺癌は完全にoncogene addictedというわけではなく、他にも様々な初期耐性機構が存在する
→STAT3, YAP1, etc.
→Chaib, et al., J Natl Cancer Inst. 2017 Sep 1;109(9).
→https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28376152
→Codony-Selvat et al., Oncotarget. 2017 May 4. Epub ahead of print.
→https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28521301
・STAT3はJAK2 pathwayの下流にあり、これまでのTKIでは制御できない
・TPCA-1（STAT3の阻害薬）、AZD0530（SRC阻害薬）はいずれもEGFR-TKIと併用するとin vitroでは腫瘍制御活性を示すものの、臨床では毒性が強くて使えない
・Alternative EGFR signaling: HGF
→Gusenbauer et al., Oncogene. 2013 Aug 15;32(33):3846-56
→https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23045285
・AXL EGFR familyはYAP1の下流域にある
→https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25739674
・BMS777604: Baumann et al., Molecular Oncology in press.
・TPX-0005（STAT3阻害薬）の臨床試験
→https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03093116?term=trident&draw=1&rank=9
・AZD0530（SRC阻害薬）・・・単剤では開発がストップしているようだが・・・
ISY 1-2
：How to use various EGFR-TKIs differently
・演者は、広東からやってきたえらい先生
・なぜか"th"の発音がみんな"s"や"sh"で、わかりやすい英語でしゃべってくださるので、とても親近感が持てた
・各世代EGFR阻害薬の比較
・ARCHER1050: Dacomitinib vs Gefitinib for naive EGFRm+ NSCLC phase III
→Mok et al., ASCO 2017
脳転移を有する患者は対象に含まず
mPFsはDacomitinib 14.7ヶ月 vs Gefitinib 9.2ヶ月、HR 0.59(0.47-0.74),p<0.0001
2年PFS rateはDacomitinib 30.6% vs Gefitinib 9.6%
治療開始後6ヶ月まではほぼ同等
EGFR subtype別の解析やOSの解析はこれから
・BRAIN study: Icotinib vs 全脳照射 for EGFRm+ and brain meta. phase III
→Yang et al., Lancet Respir Med. 2017 Jul 19, Epub ahead of print
→https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28734822
・BLOOM study: brain meta. and AZD3759
→Ahn et al., ASCO 2017 abst. #2006
→http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_181288.html
・脳転移を有するoncogene addictedの患者とTKI
→Martinez et al., JAMA Oncol. 2017 May 18, Epub ahead of print
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28520828
ISY 1-3
：Possibility of combination therapy with EGFR-TKI in EGFR mutant NSCLC
・BELIEF studyではEGFRm+の患者に対してErlotinibとBevacizumabの併用療法が試されたが、de novo T790M+の患者の方が、T790M-の患者よりも治療効果が高かった
→全体でのmPFSは13.2ヶ月、de novo T790M+だと16ヶ月、T790M-だと10.5ヶ月
・TKIとERK pathway阻害薬（TAK, selumetinibなど）の併用
・ErlotinibとAtezolizumabの併用試験では、G3/4の毒性が全体の57％に上った
ISY 1-4
：Drug repurposing, overcoming drug resistance mutation with tyrosine kinase inhibitor for different target
・double resistant mutation（T790M+C797S）にどう対応していくのか
・Brigatinib can overcome C797S
・Brigatinib + Cetuximab
・Brigatinib + Panitumumab
ISY 1-1
: Innate resistance in EGFR mutant non-small cell lung cancer patients by co-activation of receptor tyrosine kinases(RTKs).
・演者は、教授の代わりにやってきたスペインの綺麗なお姉さん
・スペインでは腺癌全体の15-16%にEGFR遺伝子変異が見られる
・BELIEF studyでは、完全奏効に至ったのは全体の5%ほど
→Rosell et al, Lancet Resp Med 2017 May;5(5):435-444, →https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28408243
・EGFR遺伝子変異陽性の肺癌は完全にoncogene addictedというわけではなく、他にも様々な初期耐性機構が存在する
→STAT3, YAP1, etc.
→Chaib, et al., J Natl Cancer Inst. 2017 Sep 1;109(9).
→https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28376152
→Codony-Selvat et al., Oncotarget. 2017 May 4. Epub ahead of print.
→https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28521301
・STAT3はJAK2 pathwayの下流にあり、これまでのTKIでは制御できない
・TPCA-1（STAT3の阻害薬）、AZD0530（SRC阻害薬）はいずれもEGFR-TKIと併用するとin vitroでは腫瘍制御活性を示すものの、臨床では毒性が強くて使えない
・Alternative EGFR signaling: HGF
→Gusenbauer et al., Oncogene. 2013 Aug 15;32(33):3846-56
→https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23045285
・AXL EGFR familyはYAP1の下流域にある
→https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25739674
・BMS777604: Baumann et al., Molecular Oncology in press.
・TPX-0005（STAT3阻害薬）の臨床試験
→https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03093116?term=trident&draw=1&rank=9
・AZD0530（SRC阻害薬）・・・単剤では開発がストップしているようだが・・・
ISY 1-2
：How to use various EGFR-TKIs differently
・演者は、広東からやってきたえらい先生
・なぜか"th"の発音がみんな"s"や"sh"で、わかりやすい英語でしゃべってくださるので、とても親近感が持てた
・各世代EGFR阻害薬の比較
・ARCHER1050: Dacomitinib vs Gefitinib for naive EGFRm+ NSCLC phase III
→Mok et al., ASCO 2017
脳転移を有する患者は対象に含まず
mPFsはDacomitinib 14.7ヶ月 vs Gefitinib 9.2ヶ月、HR 0.59(0.47-0.74),p<0.0001
2年PFS rateはDacomitinib 30.6% vs Gefitinib 9.6%
治療開始後6ヶ月まではほぼ同等
EGFR subtype別の解析やOSの解析はこれから
・BRAIN study: Icotinib vs 全脳照射 for EGFRm+ and brain meta. phase III
→Yang et al., Lancet Respir Med. 2017 Jul 19, Epub ahead of print
→https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28734822
・BLOOM study: brain meta. and AZD3759
→Ahn et al., ASCO 2017 abst. #2006
→http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_181288.html
・脳転移を有するoncogene addictedの患者とTKI
→Martinez et al., JAMA Oncol. 2017 May 18, Epub ahead of print
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28520828
ISY 1-3
：Possibility of combination therapy with EGFR-TKI in EGFR mutant NSCLC
・BELIEF studyではEGFRm+の患者に対してErlotinibとBevacizumabの併用療法が試されたが、de novo T790M+の患者の方が、T790M-の患者よりも治療効果が高かった
→全体でのmPFSは13.2ヶ月、de novo T790M+だと16ヶ月、T790M-だと10.5ヶ月
・TKIとERK pathway阻害薬（TAK, selumetinibなど）の併用
・ErlotinibとAtezolizumabの併用試験では、G3/4の毒性が全体の57％に上った
ISY 1-4
：Drug repurposing, overcoming drug resistance mutation with tyrosine kinase inhibitor for different target
・double resistant mutation（T790M+C797S）にどう対応していくのか
・Brigatinib can overcome C797S
・Brigatinib + Cetuximab
・Brigatinib + Panitumumab
